撥雲見日:非酒精性脂肪肝治療曙光乍現

來源：科學網

作者：紅楓

　　當一名患者走進Joel Lavine位於美國加州大學聖迭戈分校的辦公室時，如果是上世紀90年代中期的醫療中心將很難發現其病情的嚴重程度。一種被稱為黑棘皮症的褐色疤痕從他的頸背一直延伸至腋下，表明可能存在胰島素阻抗——即細胞不能對控制血糖的激素產生正常應答的現象。

　　穿刺活檢分析顯示，這名患者的肝臟出現了極其嚴重的損傷：大量的脂肪填滿了細胞，壓碎了細胞核和其他內容物。隨著瘢痕組織對健康細胞的驅逐替代，肝硬化或是嚴重肝損傷正在形成。根據分析，這名患者的肝臟相當於一名中年酗酒者的肝臟狀況，但他實際上只有8歲。

　　對於小兒肝臟病學家Lavine來說，這名男孩很明顯患上了非酒精性脂肪肝炎（NASH）。該病通常與肥胖相關聯，正如這種疾病的名字所表明的那樣，NASH並非來源於酒精濫用，而是由肝臟中的過度脂肪所導致，由於脂肪過多會損壞肝臟，導致患者如果不進行肝臟移植就會死亡。

　　目前，由於高能量飲食的增加和習慣久坐的現代生活方式，NASH正在蔓延。據悉，當前全美約有20%——30%的人肝臟中存在過量脂肪（儘管他們並不飲酒），這種現象是脂肪肝的前體徵兆。此外，據了解，該病甚至在被認為不可能出現的印度鄉下地區也在發生。「這種疾病正在成為全球各地的一個嚴重問題。」法國巴黎薩伯特慈善醫院肝臟病學家Vlad Ratziu說。

病因：三大來源

　　NASH曾經在數十年內都未被分辨出，主要是因為醫生把它和酒精肝硬化（ASH）相混淆，後者也與肝臟脂肪堆積有關，但卻是由嚴重酗酒所致。

　　1980年，明尼蘇達州羅切斯特市梅約診所病理學家Jurgen Ludwig和同事最先用NASH一詞描述那些與酒精沒有關聯的、因肥胖而導致肝損傷的人群。隨後，大量的NASH兒童患者驅散了脂肪肝與酒精相關聯的困擾，Lavine說。

　　現在，利用影像技術很容易發現肝臟中的多餘脂肪，然而檢測許多人是否存在嚴重脂肪肝即NASH卻更為棘手。「了解患者是否患有NASH的唯一方法是進行穿刺活檢。」得克薩斯州布魯克陸軍醫療中心腸胃病學家Stephen Harrison說。儘管他表示，這種方法只是在皮膚上做一個極小的切口，但很多患者依然排斥做相關檢查，因此很難判斷他們是否存在NASH。研究人員估計，該病影響到美國2%——5%的人口。

　　得克薩斯大學西南醫學中心分子生物學家Jay Horton說，脂肪肝是「一種因熱量過剩導致的疾病」。能量攝取和能量消耗之間的失衡引發了肝臟的一系列病變。人體血液中大量從飲食中獲取的脂肪酸抵達肝臟後，會被傳入其他身體部位。「肝臟是身體的交通警察。」哥倫比亞市密蘇里大學營養學家Elizabeth Parks比喻說，而該器官本身卻只會留下很少的脂肪。

　　然而，在一些人群中，肝臟卻成了囤積庫，開始儲存甘油三酯——脂肪的一種形式。有時儲存量過高，讓肝臟「看起來就像黃油」，Lavine說。研究發現，除了飲食中的脂肪酸之外，脂肪肝還有兩個其他來源：在肝臟之外，被稱為脂細胞的脂肪儲存細胞會持續釋放其內容物，導致脂肪堆積在肝臟；同時，肝臟本身也會合成部分脂肪。這三個來源的增加就會導致脂肪肝形成。

　　在很多由代謝性異常導致的脂肪肝積累中，胰島素阻抗是最主要的問題，Chalasani說。當細胞對荷爾蒙的應答減少，就會出現這種現象，通常主要是因為從飲食中攝取的營養過量，從而通過多種方式導致肝臟中的脂肪堆積。其他的因素，諸如從腸道微生物的種類到遺傳學的變化，也可能導致肝臟中脂肪堆積量的增加。

病症：致死率高

　　伴隨著脂肪堆積，通常會出現一系列典型的健康問題，包括肥胖症、糖尿病等。但一般情況下，多餘的脂肪並不會致命，Harrison說，更多時候「你會帶著脂肪老去」。

　　但對發展成NASH的人來說，情況就變得很糟。他們中有25%的人會發生肝硬化，從而摧毀肝臟。和患有良性脂肪肝的人相比，NASH患者通常會有兩個典型特徵：其一，當白血細胞潛入肝臟時，患者肝臟炎症會更嚴重；其二，當最活躍的肝細胞膨脹至正常情況下的兩倍時，一種稱為腫脹的病症就會預兆著肝臟的衰竭。

　　這兩種癥狀會導致許多隱藏的問題：使肝臟纖維化或是在膠原蛋白中逐漸形成大量瘢痕組織。當瘢痕不斷增長，就會取代越來越多的肝臟，讓健康細胞越來越少，有時甚至會導致肝功能衰竭。肝硬化還會導致肝癌，然而當前科學家尚不清楚其致病機理。

　　此外，目前仍不清楚為何1/3的脂肪肝患者會發展成NASH。「這個棘手的問題尚待解答。」加州大學聖迭戈分校肝臟病學家Rohit Loomba說。一些科學家推測，其原因是脂肪本身對於肝細胞是有毒的，而其他的證據則指向炎症和氧化應激壓力。

　　瘢痕組織是否會在脂肪肝中堆積，取決於肝臟器官的自我癒合能力。北卡羅萊納州達勒姆杜克大學醫學中心肝臟病學家Anna Mae Diehl和同事在2011年發表於《病理學期刊》的研究中指出，由於在發育過程中一種重要的分析信號通路活動過度，導致NASH患者肝臟的修復機能出了岔子。

治療：撥雲見日

　　目前，除了少食多動，醫生很難給NASH患者以其他建議。如果一名患者的癥狀已經嚴重到肝功能衰竭，那麼就要進行肝移植。但在目前，「挽救一名嚴重肝臟病患者的能力仍然極其有限」，Caldwell說。

　　然而，這種陰霾的局面即將改變。受到慢性藥物治療背後利潤的誘惑（據估算，相關市場年利潤可達350億美元），很多生物科技和製藥公司已經啟動了NASH藥物研發項目。今年，至少有兩種治療NASH的藥物有望進入三期臨床試驗。

　　有研究人員表示，截至目前，最有前途的NASH療法是奧貝膽酸。肝臟會產生有助於腸道吸收脂肪的膽汁酸，從而幫助管理脂肪和糖原代謝。奧貝膽酸是一種經過改良的膽汁酸，它會刺激細胞接收器，促進其對於胰島素的敏感性，並減少血液中的甘油三酯含量。

　　然而，研究人員和製藥公司的投資者仍存憂慮。Loomba指出，目前檢測的藥物沒有哪一種可以讓一半的NASH患者受益。儘管奧貝膽酸會減少肝臟纖維化，但它卻會提升低密度脂蛋白膽固醇，該膽固醇會增加患心血管病的風險。這一現象令人擔憂，Chalasani說：「因為這些人已經存在較一般人更高的冠心病和心血管病患病風險。」

　　儘管如此，一項針對2500名嚴重肝纖維化患者進行的奧貝膽酸三期臨床測驗已經計劃在今年夏末啟動。NASH科研人員首次迎來了治療嚴重肝硬化的第一縷曙光。無論是阻止還是逆轉NASH，聖路易斯大學醫學院肝臟病學家Brent Neuschwander-Tetri說，最終看起來像是有了「一個可以觸及的目標