5個半月瘦了100斤！方法是調節腸道菌群

張晨虹

上海交通大學生命科學技術學院副研究員

以下內容為張晨虹演講實錄：

大家好！我是來自上海交通大學的張晨虹。我要跟大家談的這個話題，是一個無時無刻都跟我們在一起生活的，但是我們卻一直都看不到的一個小夥伴。

左邊照片是被米開朗基羅的大衛像，大家都很熟悉，他被認為最完美的人的身體。但是如果按照現在全球人的平均身材去做一個大衛像，會是什麼樣子呢？就會是右邊這個照片——一個胖大衛。

為什麼這麼說呢？因為肥胖是現在全球非常嚴重的問題，全球大概現在有20億人口都是肥胖人口。例如，我們可以從圖上看到，美國在1985年的時候，肥胖人的比例還是很少的，到了2014年，幾乎整個美國地圖上的全部都變成紅的了，肥胖人口大大增加。

在發展中國家，比如像中國、印度，肥胖問題同樣嚴重。中國是具有世界上規模最大的肥胖人口的國家，更為嚴重的是青少年、兒童的肥胖問題，青少年時期的肥胖會導致成年之後很多相關問題出現。

其實肥胖不僅僅是一個美觀的問題。肥胖相關的疾病是很多的，肥胖是很多疾病的高風險因素，比如說2型糖尿病、心血管疾病，還有很多種類的癌症。

比如拿2型糖尿病來說，它不僅僅是早期血糖高一點、吃藥控制的問題，到了後期會出現很多嚴重的併發症，比如說糖尿病腎病、糖尿病眼病、糖尿病大小血管病變、糖尿病心臟病等等，大多數的糖尿病病人最後都是死於嚴重的併發症。

對於中國社會，糖尿病的問題也十分嚴峻。根據上海交通大學瑞金醫院團隊的流行病調查，中國11.6%的人口患有2型糖尿病、50%的人口是糖尿病前期。

大家可以想想，中國那麼多人，如果這50%的人全部都發展成了糖尿病會怎麼樣？這會是一個巨大的社會醫療負擔，是我們的醫療體系沒有辦法承受的，最終只能導致整個醫療體系的崩潰。所以，肥胖以及相關疾病，可以說是現在的醫學領域非常關注的一個研究熱點。

肥胖的誘因是什麼？當然，遺傳是一個不可忽略的因素。經過多年的研究，科學家們其實發現了很多與肥胖相關的遺傳位點，但是這些遺傳位點對於肥胖最終發生的貢獻其實都不大。而且我們想像一下，基因突變是需要一定時間的，怎麼可能在短短二三十年內，全世界人口範圍的基因池就突然發生了巨大改變，大家突然都胖了？所以從基因的角度不能解釋肥胖的迅速流行。

那麼到底是什麼原因？大家可能公認的原因，例如生活方式、膳食結構的改變，從原來以穀物為主的膳食，變成了攝入更多的蛋白質、脂肪等。飲食結構、生活方式和肥胖最終發生，以及肥胖相關疾病之間，到底還有沒有其他的因素呢？

科學家把目光對準了跟我們生活在一起的夥伴——人體共生的微生物組。地球其實是一個微生物的世界，在地球所有的生態環境中都存在微生物，在我們的皮膚、口腔、生殖道、腸道這些開放的系統中都是有微生物生存的。甚至在以前認為沒有微生物的地方，例如眼睛的晶狀體中，現在發現也是有微生物存在的。

那麼與我們共生的微生物有多少呢？我們拿腸道舉例，腸道中有1到2公斤的微生物，人體95%的共生微生物都是存在於腸道中的，它的細胞數量是人的哺乳動物細胞數量的10倍。也就是說，人只有10%是哺乳動物，另外90%其實是微生物組成的，所以人是一個超級生物體。

這些微生物的數量如此巨大，那麼它們的功能如何呢？我們知道人編碼的基因大概是3萬多個，而與我們共生的這些微生物編碼的基因數量是我們自身編碼基因數量的100倍到150倍，因此它們有非常豐富的代謝潛能，來調控人的營養、免疫、代謝等。

從微生物的角度看起來，我們就是它們的發酵罐。我們吃進去的營養，其中不能消化和沒來得及消化的部分，都會進到我們的腸道中，作為腸道裡面微生物的營養，幫助它們生長。另外還有我們脫落的一些上皮細胞等等，都可以作為它們的營養物質。我們在腸道里培養好的這些細菌，通過排便排了出來。所以，人其實是一個能說會走的微生物的流動培養器。

那麼這些微生物在生長的過程中做了什麼呢？它們會產生非常多的代謝物。比如說，在利用膳食纖維、碳水化合物進行發酵的時候，它們會產生像短鏈脂肪酸這樣的物質。這樣的物質對人來說，有著抗炎、增加飽腹感等有益的作用。

另外，微生物還會產生一些人自身不能合成的體內需求，比如說維生素D、維生素K等很重要的物質。同時，有一些微生物的代謝產物可能對人體是有害的。比如在發酵蛋白這類物質進行發酵的時候，微生物的產物是一類有毒、有害的，例如含有苯環、含有芳香族的化合物。

糞便的臭味，其實就來自於裡面的吲哚，這些有毒有害的物質可能會引起遺傳毒性，也就是會導致我們的基因突變；可能會造成細胞毒性，就有可能導致腸癌等等。另外還有神經毒素，也就是說它可能會影響我們的神經系統，比如說有可能跟自閉症、抑鬱症的關係非常密切。

以前我們對人體健康的認識是，我們的健康是由我們人的基因組在外界環境的影響之下來決定的。但是現在看來，應該是我們自身的基因組和跟我們共生的微生物組共同應對外界環境的調控，來決定了我們的健康和疾病。既然跟我們共生的微生物組這麼重要，我們是從什麼時候開始認識到它的作用呢？僅僅是最近嗎？其實不是的。

1908年的諾貝爾獎的獲得者，是一個俄國人，他叫梅契尼可夫，他曾經有一個假說，就是腸道菌群的某些成員產生的特定物質——有毒有害的物質，它們進入我們的身體中之後是引起人衰老的一個根源。在中醫裡面也有說法，叫「糞毒入血，百病蜂起」，指的也是腸道菌群的有害代謝物對人不好的影響。

但是這些都是假說，甚至是哲學，都沒有科學實驗的證據，都沒有被證實。為什麼會這樣呢？因為腸道菌群生活在我們腸道里，其實是一個黑箱，我們沒有辦法把它打開來看一下。而且它是一個非常複雜的群落，裡面有那麼多的物種和細胞，跟人互作，所以在我們技術手段達不到的時候，我們一開始只是用培養的辦法去了解我們的腸道菌群，這是遠遠不夠的，因為腸道里可能有90%以上的菌都不能培養。

所以我們並不能知道什麼在裡面、它們的功能是怎樣的。隨著科學的發展，科學家開始用分子生物學的辦法去研究腸道菌群，比如做指紋圖譜，但是依然沒有辦法使解析度足夠高，並且能幫我們很清楚地認識到它們的丰度、功能組成。

直到本世紀初，測序技術得到了很大的發展，尤其是二代測序技術的出現。它可以讓我們的測序通量大大提高，大家開始用測序的辦法去研究腸道菌群。我們不再用培養的方法，而是把腸道菌群總的DNA提出來，然後做高通量的測序，可以知道什麼菌在裡面，每個菌的丰度是怎麼樣的，以及它們都有什麼樣的功能基因。

最近大家又把各種組學的技術，包括研究它的代謝物、蛋白族組學等等多組學的技術都應用到菌群的研究中來。通過對多組學大數據的整合，來幫助我們認清這個菌群的功能。

對於菌群與疾病關聯的研究，最早就是從肥胖開始的。美國科學家Jeffery Gordon從2004年就開始發表菌群跟肥胖關係的文章。他發現胖人和瘦人腸道菌群的功能和結構是不一樣的，並且他把胖人與瘦人的菌群，通過糞便移植的辦法，移植給無菌的動物。

所謂無菌的動物，是養在一個特殊的隔離器裡面，整個環境都是無菌的，它渾身上下都是無菌的，所以我們可以把人的菌群移植到無菌小鼠。移植胖人菌群的小鼠，脂肪積累就會增加；而移植瘦人菌群的小鼠沒有出現這樣的情況。

這樣看起來，腸道菌群似乎可以作為一個整體，它不僅僅是伴隨的變化，而可能是一個致病因素。

歐洲的科學家Patrice Cani等人發現腸道菌群中的革蘭氏陰性菌，它的細胞壁成分叫做脂多糖，能夠引起免疫反應，也叫內毒素。它進入循環系統之後會引起慢性炎症，而慢性的低水平的全身性炎症，最終會導致脂肪的積累。

那麼菌群是不是只能作為一個整體，還是說其中有很多關鍵的成員在裡面起了更為重要的作用呢？我們組在之前的工作中，就發現一個肥胖的人，他在180公斤的時候，體內一種菌的丰度特別高。經過減重，這個菌幾乎就找不到了。

所以我們將它分離出來，然後把它移植到無菌小鼠的體內，結果這些小鼠就胖了。就像移植了整個肥胖人菌群的小鼠一樣，僅僅移植這一個菌，這個老鼠就胖了。在腸道中，我們也可以找到類似傳染病病原這樣引起肥胖的菌。

既然腸道菌群在肥胖以及相關代謝性疾病發展中這麼重要，我們有沒有可能通過調控菌群，來改善和治療代謝性疾病呢？我們知道在人出生之後，如果我們想通過調控基因來解決疾病的問題，當然有很多的科學技術在發展，比如CRISPR技術等，但是在安全性和倫理上，都還是有問題的。

可是調控菌群可能相對來說很容易，而且可以做到的。我們怎麼做呢？決定菌群的是它的營養，也就是我們的膳食。所以，我們可以通過改變我們的膳食結構來改變菌群，來干預和調整健康，以及肥胖和糖尿病這些問題。

什麼樣的膳食是合理的？什麼樣的膳食是可以維持健康菌群呢？經過我們這麼多年的研究和知識，首先我們發現腸道菌群裡面的有益菌是利用膳食纖維比較多，利用膳食纖維的產物也是有益的。所以我們就做了這麼一套符合膳食營養的產品。我們使用的材料包括薏米、芡實等，它們富含膳食纖維，有大量複雜的膳食纖維在裡面。另外，還加進了一些植物提取物，以及益生元。

益生元就是大家比較熟悉的，像寡果糖、菊粉等。我們的這套膳食含有非常複雜的，並且含量很高的膳食纖維，並且我們還要滿足人自身對於碳水化合物、蛋白、脂肪這些營養素的需求。所以，我們叫這套膳食為Feed me Feed my bacteria，就是既喂人又養菌的一套膳食。

那麼它的效果如何呢？它幫助腸道里的有益菌生長，而讓腸道裡面有害菌的丰度下降。這是一個成年肥胖患者的例子，我們在見到他的時候，他有174.9公斤；經過我們這套膳食干預23周之後，他的體重下降了50公斤，變成了右面這個圖，瘦了很多。

這只是一個個例，我們把它用到較大規模的臨床研究。我們組織了123名肥胖患者，然後通過這套膳食進行干預。經過干預後，他們的腸道菌群發生了非常大的變化，並且他們體重下降，糖代謝、脂代謝等等狀況都有顯著的改善。

這個膳食能不能用於遺傳因素造成的肥胖問題？我們有沒有可能通過調整菌群，對先天的影響有一定的補償或者改善作用呢？我們找的這個例子叫Prader-Willi綜合征，也就是小胖威利綜合征，是父源15號染色體的很大片段的缺失造成的。這些小朋友在剛出生的時候會肌張力不足，所以連吃奶的力氣都沒有，造成營養不良。

但是一旦斷奶，他們就會有持續不斷的飢餓感，飲食行為是很異常的，要不停地吃東西。如果不給東西吃，他們甚至會去翻垃圾筒找吃的，也會搶別的小朋友的東西吃。所以，他們在很年幼的時候就會發展成為極度、重度的肥胖患者。接下來就會產生很嚴重的疾病，比如2型糖尿病、心血管疾病，所以他們的壽命不會很長。

對於這類遺傳問題造成的肥胖患者，只有嚴格控制體重，才可能改善生活質量、延長壽命。可是現在臨床上並沒有特別好的辦法，來解決這類遺傳性的肥胖，所以我們對腸道菌群的調整有沒有用呢？

這個例子是一個14歲患Prader-Willi的小朋友，他在到醫院的時候，他只有14歲，體重是140公斤。然後我們經過基因檢查，發現他確實是Prader-Willi患兒，於是我們對他進行膳食干預。進行200多天的干預，在干預過程中只用我們這套膳食去干預，不讓他去運動，也沒有其他的藥物治療，等他出院的時候，體重就減到了83公斤。他回家繼續吃我們這套膳食，使用這個辦法，最終體重減到了70公斤左右，並且維持了相當長一段時間，大概4年多都還保持得比較穩定。

這個例子就是說這種遺傳問題，好像也可以通過調整菌群得到改善，那麼到底是不是這樣？我們同樣組織了二十幾個患有Prader-Willi的小朋友進行臨床研究，發現用了這套膳食，一方面確實是改變了腸道菌群的結構和功能，通過對尿液代謝物的檢測發現，整個跟菌群相關的代謝物也發生了改變。有益代謝物增加，有害代謝物減少。

也就是說，通過改變菌群，雖然腸道菌群的失調在遺傳性疾病里不是最初的推動因素，但是它也很重要，我們不干預它，也是可以達到改善人健康這麼一個作用。

肥胖相關的疾病怎麼樣？比如說2型糖尿病，我們對有5到10年的病史，並且糖化血紅蛋白超標的2型糖尿病患者進行了臨床干預，當然我們這套膳食會稍微改變，去滿足年齡不同的2型糖尿病患者的需求。

食用這套高膳食纖維的膳食之後，通過元基因組測序等辦法，我們發現腸道裡面一類特殊的能夠產生短鏈脂肪酸的菌增加了，這類菌增加之後，短鏈脂肪酸會增加，短鏈脂肪酸會調整腸道裡面的一些腸肽，比如說GLP-1的分泌，GLP-1的增加就會增加胰島素的分泌，就會對血糖控制有益。

不僅如此，這一類有益菌因為產酸，會改變整個腸道的環境，並且通過底物競爭等各種生態位的優勢，會讓有害的菌的丰度下降，比如吲哚、硫化氫等有害的代謝物，也是大大下降的。吲哚和硫化氫有抑制GLP-1分泌的功能，短鏈脂肪酸增加，硫化氫、吲哚下降，最終會讓GLP-1總的分泌量增加，從而改善宿主的糖代謝。

我們在糖尿病這部分的研究，最近發在了Science雜誌上，也引起了大家的關注，多吃膳食纖維，改變腸道菌群，可能對疾病的控制，在臨床上還是可以用的。

另外改變腸道菌群還有別的方法。除了改變膳食結構，中國古人還是很有智慧的，「七分飽可以長壽」，這是非常正確的。經過現代科學的研究，節食——不引起營養不良的節食——從單細胞的酵母，到小鼠、兔子、狗，一直到跟人類最像的猴子，做全生命周期的節食試驗，結果都是能夠延緩衰老、延長壽命的。

當然，在人類中還沒有全生命周期的節食研究，而短期的節食確實、能夠減重、改善代謝。最近的一項研究也報道稱，節食確實能夠改變很多跟衰老相關的因素。

節食與腸道菌群有沒有關係？我們發現，全生命周期節食的動物的腸道菌群，有著非常特殊的結構，裡面一種有益菌叫乳酸桿菌的比例特別高，這對於健康到底有沒有什麼貢獻？

我們就把這個丰度最高的乳酸桿菌分離了出來，它是一個鼠乳桿菌。分離出來之後，我們在體外細胞試驗中發現它確實可以抗炎。我們使用了生命周期比較短的動物模型——線蟲，它們的食物就是細菌。

在實驗室里，我們通常給它吃的是大腸桿菌，現在換成了鼠乳桿菌之後，它的壽命也確實是延長了。如果給老年的小鼠喂這個菌，小鼠全身性的低水平的炎症是下降的，並且腸屏障功能改善，這些跟衰老相關的因素是有改善的。

在老鼠裡面是這樣，我們有沒有可能在人體里發現類似功能的菌，也許我們發現，最後也把它拿出來，說不定可以幫助大家抗衰老，延長壽命。

經過這些研究，我們發現失調的腸道菌群是可以引起很多相關的疾病，我們通過膳食、藥物，或者是益生菌，對它們進行調控，把它們的結構恢復成比較合理的腸道菌群結構，這對於宿主的健康是有很大改善作用的。

腸道菌群之所以存在，我一直相信它絕對不是來幹壞事的，它跟人體在一起共同生存、共同演化了那麼多年，如果它是為了要讓我們得病的，在人類這麼聰明的演化過程中早就把它給扔了。

它的作用一定是支持和維護我們的健康，給我們提供很多人必不可少的物質，所以我們怎麼做才能維持健康的腸道菌群？讓它們來支持我們的健康，而不要給我們搗亂。

作為科研工作者，當然是繼續去發現其中的機制：它的致病機理是什麼，或者它改善我們健康的機制是什麼，其中的物質是什麼。但是對於大家來說，一個比較簡單的做法就是合理膳食，維持身體的苗條，希望大家都能夠健康長壽。

本文轉載自公眾號「SELF格致論道講壇」（ID：SELFtalks）

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