找回「丟失」的記憶，可以像治感冒一樣簡單？諾獎得主對記憶機制的顛覆性發現

記憶如何形成？形成後我們的大腦如何回想？丟失的記憶能否通過沉默的「記憶印跡」（silent engrams）恢復？不管你從前學到的是什麼，諾貝爾獎得主利根川進的實驗室正在顛覆科學界關於記憶的固有認知。他們的研究發現，通過給小鼠注射特定的蛋白質，就能夠像治癒人類感冒一樣簡單地找回「丟失」的記憶。

過去的一年中，神經科學家在記憶領域的研究取得了許多令人驚喜的進展，例如大腦會同時產生多個記憶拷貝，不過長期有效的那個拷貝一開始並不被我們的意識所察覺。

一走進麻省理工學院 Picower 學習記憶研究所，利根川進便會立刻引起你的注意。一張 3 英尺高裝裱過的利根川進的肖像掛在高頂大堂的正中間，周圍彩色的熒光屏循環播放著他近期的研究進展。

然而照片中的男人本身其實是非常低調的。大多數日子裡，他都舒服地坐在 Picower 大樓第五層密集的實驗室和辦公室叢林之中。照片中又黑又密的頭髮如今露出微微的銀白色。今天，一件有些許褶皺的藍色開衫代替了照片中那套無可挑剔的西裝。令人舒服的行為舉止和柔聲細語掩蓋了他教科書粉碎者的形象——至少，他是一個底牌深藏不露的撲克玩家。

利根川進在 MIT 的辦公室 來源：Tonegawa Lab

如今，利根川進正在和他麻省理工學院的同事，神經科學家迪拉吉·羅伊（Dheeraj Roy）等一起顛覆腦科學領域的一些基本假設。今年上半年，他報道了記憶的存儲和提取是通過兩條截然不同的神經環路實現的，而並非一直被認為的同一條。他的團隊還發現對一個事件的記憶是在大腦負責長時記憶（long-term memory）和短時記憶（short-term memory）的不同腦區同時形成的，並不是先在一個腦區內形成短時記憶隨後再轉移到另一個腦區形成長時記憶。利根川進實驗室最近的、也最令人嘆為觀止的發現，是當下無法被喚起的記憶也許有一天可以重新被我們的意識所覺察。

如今在麻省理工學院 Picower 研究所擔任生物和神經科學教授的利根川進，早在上個世紀 80 年代就為自己贏得了特立獨行的名聲。在瑞士的巴塞爾（Basel）免疫學研究所任職時，他發表了一個初看極端怪異，而後卻被視為偉大學說的理論——免疫細胞能對自己的 DNA 進行重組，從而通過為數不多的基因，產生上百萬結構功能各異的抗體蛋白。他的發現為他贏得了 1987 年的諾貝爾生理學獎，也因此在麻省理工學院的大廳中為自己那副巨大的畫像贏得了一席之地。許多研究者在取得了這種成就之後會留在這個領域，享受榮譽帶來的關注，但是利根川進卻徹底離開了免疫學。他在隨後的幾十年中重新把自己塑造成為一位從細胞層面研究記憶的神經機制的大師。

儘管利根川進有非常高的學術造詣，但他絕不是一個在 TED 論壇上滔滔不絕的講演者，更不是一個想出一堆初創公司概念的人。他更喜歡讓他的數據說話，而不是營銷自己的想法和個人魅力；他的研究數據確實十分擲地有聲，甚至超過了一些同僚想要的程度。「他不停地否認現有觀點並且進行創新的風格令人震撼，」多倫多病童醫院同樣研究記憶形成的神經科學家希娜·羅瑟琳（Sheena Joselyn）說，「他只挑戰最難的問題，簡單、意料之中不是利根川進的菜。」

見到利根川進的時候，我感到他把名聲看做了自己職業生涯的一個小負擔。我拜訪他辦公室的當天，他正與同事沉浸在一段有趣的學術漫談中。他戀戀不捨地中斷了那段談話，顯得有些不情願地開始向我回顧他一路走來的故事。他告訴我，早年那一整段關於免疫學的小插曲，只是一個小意外——他真正的熱情一直都是分子生物學，而免疫學只是這門學科各種迷人的展現形式中的一種。他最終去了巴塞爾研究所主要是因為他的美國工作簽證過期了。「我對免疫學的興趣只是曇花一現，」他說。「我想要做一些不一樣的事情。」

那個「不一樣的事情」就是神經科學，這是門被 DNA 雙螺旋結構的發現者之一弗朗西斯·克里克（Francis Crick）和其他知名的生物學家吹捧成為未來的潮流的學科。在 1980 年代晚期到 1990 年代早期這段時間中，科學研究者對大腦功能的分子和細胞機制的了解極其有限，而沒有比探索未知的疆土更加吸引利根川進的了。

但利根川進對腦科學領域的探索並非是完全的從頭開始，因為他將自己的科研技能延續到了這個新的領域。在他的免疫學研究中，他曾使用過轉基因（基因修飾過的）小鼠，敲除特定的基因而後觀察其造成的生理學影響——他也使用了類似的手段來探索學習和記憶的生物學基礎。在麻省理工學院一項早期的研究中，他培育了一種小鼠品系，使動物缺失了一種被認為對鞏固長期記憶有重要意義的酶。儘管缺少這種酶的小鼠行為看起來和正常小鼠無異，但進一步的檢測發現這些小鼠有空間學習障礙，這一結果肯定了該酶在這個生理過程中的關鍵作用。

在這個極具影響力的發現之後，利根川進在腦科學的研究進展一發不可收拾。大約 10 年前，他利用光遺傳的手段將他研究的精確度提升到了一個新的高度。這項技術由斯坦福大學的生物工程師卡爾·戴塞爾羅斯（Karl Deisseroth）等研發，通過修飾實驗動物的基因使其細胞可以表達一種從綠藻中提取的、對光敏感的蛋白——光敏感通道蛋白（channel rhodopsin）。隨後，研究者就可以通過光線照射來激活這些細胞。這樣利根川進和他的同事就能使用光遺傳的手段，在特定的腦區根據研究需要激發神經活動。

這項技術讓利根川進證實了關於記憶形成和儲存的現有理論是錯誤的，至少，是不完善的。今年夏天，他和羅伊以及其他的同事一起站在了神經科學領域法則的對立面，報道了在被稱為海馬（hippocampus）的腦結構中，產生記憶的神經環路並非事後進行回憶的神經環路。相反，重拾一段記憶需要海馬下托（hippocampus』s subiculum）中的另一條被科學家稱為「迂迴環路」（detour circuit）的神經環路，它與負責記憶形成的主要環路是涇渭分明的。

羅伊從實驗室里拿了一張放大的腦切片的顯微成像圖（見下圖）來為我解釋這項發現。「你看到的是小鼠的海馬區」，他說。他指向右上方一團發出綠色熒光的海馬下托神經元，並解釋說他的團隊通過基因工程技術僅讓這塊腦區的神經元合成光敏通道蛋白。之後，他和他的團隊就可以通過光纖維發射的激光來激活或者沉默這些下托神經元，不干擾周圍神經細胞的活動。

研究發現，海馬神經元（紅色）對新記憶的形成是必要的，但負責回想記憶的是海馬下托部分的神經元（綠色）。

來源：Dheeraj Roy/Tonegawa Lab, MIT

有了這種生物開關之後，研究者開始觀察結果。令他們驚訝的是，在下托神經元被關閉的時候，經過預處理對特定的籠子會感到害怕的小鼠不再表現出恐懼了。這些小鼠無法重拾他們的恐懼記憶，也證實了回想一段記憶需要海馬下托的正常功能。但是，如果研究者僅僅在進行恐懼學習的預處理時「關閉」海馬下托神經元，之後小鼠可以毫無障礙地記起這段恐懼記憶。因此，一定是海馬區的另一塊不同的區域負責編碼記憶。類似的，當研究者關閉或開啟主要的海馬神經元環路時，他們發現只有記憶的形成而非回想受到了影響。

為了解釋為什麼大腦會使用不同的環路來編碼記憶的形成和回想，羅伊將其解釋為一種權宜之計。「我們認為這些並行的環路能幫助我們快速地更新記憶。」他說。如果相同的海馬環路被同時用作儲存和取回，編碼一段新的記憶將需要幾百微秒。但是如果一條環路添加新的信息、另一條環路可以同時提取類似的記憶，那就有可能將過去的經驗知識更快的用於處理當下的情況。「現在你可以只用幾十微秒的時間完成更新。」羅伊說。這些差別在生死攸關的情況下可以說是至關重要的，幾百微秒的差別可能意味著從捕食者的爪下逃走或成為其晚餐。這種並行環路的模式還可以幫助我們極快地整合新信息和過去的記憶：例如，和你的朋友張三的一段新的談話可以被立刻添加到關於張三已有的記憶中。

除了解釋了記憶形成和回想之間機制上的差別，利根川進、羅伊和他們的同事北村隆（Takashi Kitamura）（這位教授最近已從麻省理工學院調到了德克薩斯大學的西南醫學中心）也展示了記憶形成出乎意料的複雜程度。他們的研究涉及了在短時記憶轉變成長時記憶過程中大腦的改變 [在小鼠實驗中，短時記憶指的就是回憶起過去幾天內發生的事情，有的時候也叫近期記憶，以便和更加瞬時的、僅存在幾分鐘到幾小時的神經印記（neural impressions）相區別。長時記憶能保存兩周甚至更久之前發生的事件記憶] 。

在過去的幾十年中，神經科學領域最為廣泛接受的記憶模型，是首先立刻在海馬區形成短期記憶，然後轉移到前額葉皮層進行長期存儲。但是利根川進的團隊最近在《科學》上報道，新的記憶會在這兩個腦區同時形成。

發現這一機制的過程可以追溯到 2012 年，那時利根川進的團隊找到了一種能夠標明大腦中一種可以儲存特殊記憶的細胞，也就是印跡細胞（engram cell）的方法。他知道在小鼠接受新的環境信息輸入時，大腦中特定的基因就會被激活。因此，他的團隊把這些和「經驗學習」相關的基因表達和光敏通道蛋白關聯起來，這樣在學習事件發生時被激活的神經元就會精確地點亮。「由此，你可以展示給別人那些細胞是真的儲存著記憶的，」利根川進說，「因為如果你僅用激光重新激活那些細胞，這些動物就會做出與那段記憶相關的行為。」

轉染了光敏通道蛋白後，海馬中的印記細胞發出綠色熒光，表示它們儲存了一段短時記憶

來源 Dheeraj Roy, Tonegawa Lab/MIT

在這個團隊最新發表的《科學》論文中，他們使用了上述的手段來建立一種擁有能響應光照的學習細胞的小鼠品系。他們將小鼠在一種特殊的籠子中飼養，給它們的腳部輕微的電擊，讓這些小鼠對這個籠子產生恐懼的記憶。一天後，他們將這些小鼠放回到這個籠子中，用激光照亮並激活那些儲存了這段記憶的細胞。

正如期望中那樣，與短時記憶相關的海馬神經元響應了激光的照射。但是令人驚訝的是，一群前額葉皮層的神經元同樣做出了響應。皮層的細胞幾乎立刻產生了關於足部電擊的記憶，遠遠早於前期預計的時間。

但是科學家注意到，儘管這些皮層神經元可以很早地被激光激活，但是它們無法在小鼠回到電擊發生的籠子後自發興奮。這些細胞被研究人員稱為「沉默的印跡細胞」，因為它們儲存了記憶但是不會對正常的回憶刺激訊號做出響應。但是在隨後的幾個星期里，這些細胞似乎逐漸成熟起來，並且成為重拾記憶的機制的必要部分。

「這是一個動態的過程：海馬印跡細胞最初被激活隨後沉默，前額葉皮層的印跡細胞最初是沉默的但隨後逐漸被激活，」利根川進說。這些對記憶儲存更深一層的理解可以為研發幫助新記憶形成的藥物指引方向。但是有一些神經科學領域的人認為應該更加小心謹慎地解釋這種研究成果的意義。去年，利根川進在麻省理工學院的同事安德利·魯登克（Andrii Rudenko）和蔡立慧（Li-Huei Tsai）強調說，印跡細胞仍然是一個全新的科學領域，我們既不知道它們究竟如何相互協作，也不清楚哪些細胞儲存著哪一部分的記憶。「在目前關於功能性印跡細胞的早期研究中，」他們寫道，「仍有許多重要的問題沒有令人滿意的答案。」

根據約瑟琳所說，利根川進曾斷言大腦中存在著可能會被外界因素激活的沉默的印跡細胞——許多神經科學家認為這是一個毫無根據的觀點，而其他人卻為此而感到激動不已。「這個論斷事實上強迫整個科學界要麼更新我們的思維模式，要麼進行實驗嘗試去推翻它，」約瑟琳說。

儘管不確定的迷霧還圍繞著沉默印跡細胞，但這個概念為我們提供了一個迷人的願景：擁有獲取隱藏記憶的未來。這個未來，正是羅伊在努力探索的。10 月，他和利根川進發表了一篇文章引起了科學家和非科學家的一陣興奮。這篇文章中的一個重大發現是，至少在小鼠中，不用光纖和激光來喚醒沉默印跡細胞是可能實現的。

Dheeraj Roy，MIT 博士後研究員，他與利根川進的工作顛覆了科學界關於記憶的固有認知

來源：Vicky Roy

羅伊說，他們的團隊一直在好奇，能否使隱藏的記憶在不進行侵入式手術的前提下永久地被激活。有一種名為 PAK1（α-p-21–activated kinase 1）的細胞蛋白能夠刺激負責神經元間信息交換的樹突棘（突起）的生長，羅伊有預感這種蛋白被轉運進神經元細胞後，可能可以將沉默的記憶印跡帶回到直接的意識層面。「我們可以人為地上調某個能夠增加這些樹突棘數量的基因表達嗎？」他問，同時又激動地回答說這個方法可能比光遺傳更加簡單。

為了檢驗這項任務的可行性，研究人員在給小鼠微弱的電擊的同時抑制了小鼠產生鞏固長期記憶的蛋白的能力。隨後，當這些小鼠回到原先遭受過電擊的籠子中時，它們沒有表現出恐懼，這說明他們無法自然地憑藉環境線索回憶起被電擊的記憶。然而，激光仍然可以激活小鼠的恐懼反應，意味著這段記憶仍然以沉默印跡的形式存在在大腦中。

當這個團隊對這些小鼠注射了 PAK1 基因使該蛋白過度表達之後，小鼠進入到曾遭受過電擊的籠子中會立刻自發地全身僵直：它們靠自己喚回了關於這個籠子的記憶。也就是說，PAK1 使沉默印跡復活了。注射了 PAK1 後，羅伊說，「你只需要等待 4 天，它們就可以根據自然的線索回憶起記憶。」他又補充道，將來，注射 PAK1 蛋白分子並使其進入大腦記憶細胞中同樣有可能可以喚醒人類的記憶。

「所以僅僅用一種可注射的蛋白就可以辦到嗎？」我問道。

「完全正確。一種搭載著一個蛋白質的分子運輸器。人們已經有方法讓蛋白質運輸進腦細胞中。我認為我們離這個設想已經沒有那麼遠了。」

想到我們的腦中有成百上千個沉默的記憶正等待著恰到好處的刺激來重新呈現在我們的意識中，讓人覺得非常激動且不可思議。

如果羅伊的發現將來真的在人類身上實現，某一天重拾隱藏的記憶可能就會和打一針流感疫苗或者治療感冒一樣平常。「如果對正常人做這樣的事會發生什麼？什麼東西會在腦海里重新湧現？」我問道。「那會是一種什麼樣的體驗？」

「這對我而言都已經非常科幻了，」羅伊說，「我的家人問我，『這些都是真的嗎？』我說，『對啊，我又沒有在騙你！』」

幾分鐘後，在利根川進的辦公室，我又將差不多類似的問題向他問了一次。重新激活沉默的記憶印跡可以讓例如阿爾茲海默患者、經歷過爆炸衝擊的軍人、在激烈的近身比賽中腦震蕩的運動員重獲已經無法記起的記憶。（值得強調的是，這些人需要儘早接受這樣的治療，以防他們的病情加重以及過多的腦細胞萎縮死亡。）羅伊和利根川進過往的研究暗示了患有認知能力障礙的人可能儲存了許多記憶，他們僅僅無法回憶起來而已。但是如果像我們這樣的普通人，只是想要搜尋自己的記憶，看看有什麼埋藏在下面呢?

利根川進停頓並思考了一下。「這些沉默的記憶可能都會重新出現，」他說，「如果你人為的增加了樹突棘的密度，注射可以促進它們形成的酶，那麼這些沉默的印跡就可能會轉變成活躍的印跡。」

儘管我進一步追問，他還是流露出一絲謹慎。他似乎習慣聽到像我這樣的人幻想各種可能性，並想要降低我的期望值。儘管他的實驗室成功地在幾天內重新激活了小鼠的沉默印跡，他說這不能保證這些沉默印跡能夠存在非常長的時間。一旦編碼某一段記憶的細胞因為衰老或者痴呆而凋亡，一切可能就全部結束了，無論你再注射何種蛋白都沒用。利根川進指向坐在他對面的羅伊，「那時候我就記不住他的名字了。」

他似乎開始對這段談話失去耐心。我能感覺到，他心裡有個唱反調的意志想要向大家宣布說他只是一個對事物本真特質好奇的人，並不願追求藥物專利、快速療法、甚至是關於完美回憶的美好期望。「給你講個笑話，」他很神秘地說，「我擁有一個外接大腦，不用注射蛋白或者基因。」他再次指向羅伊，這個他所依靠的、能幫他記住他無法記住的事情的人。「我要做的唯一的事情就是和這個人保持好關係。」他解釋說。某種程度上，聽到他這麼說讓人感到欣慰：這個追蹤並解碼記憶的魔法師同樣相信沒有任何一顆大腦是一座孤島。他說，「不用去記住任何事，當然更好。」

推薦閱讀：