免疫療法 何以克制腫瘤？

免疫療法 何以克制腫瘤？核心提示：腫瘤免疫學治療的方法種類繁多，已與現代生物技術結合，發展成為新的腫瘤治療模式。但這些方法大多還處於初級階段，對已生長的腫瘤或實體瘤的消除能力十分有限。因此，臨床上往往先用常規療法清除腫瘤，再使用免疫學治療方式清除、殺傷殘留或擴散的腫瘤細胞，以提高、鞏固腫瘤治療的效果，減少腫瘤的複發。

　　北京朝陽醫院肝病感染科 姚鵬

　　新聞回放：美國《科學》評2013十大科學突破腫瘤免疫療法登榜首

　　醞釀了數十年的癌症免疫療法終於在2013年展現了它的潛力，在臨床試驗中獲得了令人鼓舞的結果。美國賓夕法尼亞大學的研究團隊報告：75名白血病患者接受腫瘤免疫治療後，45人獲得了病情完全緩解，雖然其中部分患者隨後複發。美國約翰霍普金斯大學和耶魯大學的團隊則針對300名黑色素瘤患者進行了免疫治療研究，結果同樣令人驚喜。

　　腫瘤免疫療法作用的標靶是身體的免疫系統而不是直接針對腫瘤，它激活T細胞和其他免疫細胞來對抗腫瘤。《科學》雜誌新聞總編蒂姆·阿蓬澤勒表示，雖然到目前為止，利用免疫系統攻擊腫瘤的策略只對某些癌症及若干病人有效，還不應誇大其即刻的裨益，但是許多癌症專家確信，他們正在目睹一種重要的癌症治療新模式突飛猛進地發展。

　　在手術、放療及化療之後，細胞免疫治療可能成為又一種腫瘤治療的重要途徑。儘管我們對它的了解還十分有限，但它給腫瘤治療帶來的希望卻是毋庸置疑的。

　　免疫系統是人體最複雜的功能系統，擔負著抵抗外界侵襲的作用，抗腫瘤免疫即是其中重要一環。腫瘤是機體正常細胞惡變的產物，免疫學上的突出特點是出現某些在正常細胞中看不到的新的抗原標誌。免疫系統通過識別這些標誌而發現及清除腫瘤細胞。

　　腫瘤抗原包括腫瘤特異性抗原和腫瘤相關抗原。前者為腫瘤細胞所獨有；後者大多指胚胎性抗原，為胚胎組織與腫瘤組織所共有。如甲胎蛋白（AFP），為卵黃囊及肝、腎、胎盤等胚胎組織與肝癌以及生殖腺腫瘤所共有。這些腫瘤抗原被機體免疫系統識別，激發特異性免疫反應，產生抗腫瘤效應。正常情況下，機體依賴完整的免疫機制有效地監視和排斥癌變細胞，因此絕大多數個體不出現腫瘤。若癌變細胞因某些原因逃避免疫的監視排斥而增殖到一定程度時，腫瘤即可發生。

　　腫瘤免疫學治療的目的就是激發或調動機體的免疫系統，增強抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細胞。

　　腫瘤免疫學治療的方法種類繁多，已與現代生物技術結合，發展成為新的腫瘤治療模式。但這些方法大多還處於初級階段，對已生長的腫瘤或實體瘤的消除能力十分有限。因此，臨床上往往先用常規療法清除腫瘤，再使用免疫學治療方式清除、殺傷殘留或擴散的腫瘤細胞，以提高、鞏固腫瘤治療的效果，減少腫瘤的複發。常用的腫瘤免疫學治療方法有如下幾種：

　　過繼細胞療法：體外擴增再回輸

　　過繼細胞免疫療法是通過獲取自身免疫細胞，在細胞因子的誘導下，大量擴增出具有高度抗腫瘤活性的免疫效應細胞回輸到患者體內，直接殺傷腫瘤細胞或糾正機體低下的細胞免疫功能，以達到治療腫瘤的目的。其包括淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK細胞)、腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL細胞)、細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK細胞)等。

　　CIK就是一種廣泛應用的抗腫瘤免疫活性細胞，增殖能力強，細胞毒作用強，具有一定的免疫特性。該細胞對腫瘤細胞的識別能力很強，能精確「點射」腫瘤細胞，不會傷及「無辜」的正常細胞。尤其對手術後或放化療後的患者，能消除微小的殘留轉移病灶，防止癌細胞擴散和複發，提高機體免疫力。但也存在殺傷細胞比例低（一般為10%～30%），擴增免疫細胞數低（109左右）的問題，使其在應用中受到一定限制。

　　腫瘤疫苗：幫機體認清腫瘤

　　腫瘤疫苗與傳統疫苗不同，不是用於腫瘤的預防，而是給機體輸入具有抗原性的腫瘤疫苗，刺激機體產生特異性抗腫瘤免疫，以達到治療腫瘤、預防腫瘤轉移和複發的目的。常用的腫瘤疫苗有：腫瘤細胞疫苗、腫瘤抗原疫苗、病毒疫苗等。

　　與其他治療相比，主動免疫治療能激發全身性的抗腫瘤效應，作用範圍更加廣泛。通過調動機體自身的力量起到抗腫瘤作用，副作用很小。但由於部分腫瘤表達的抗原是自身組織的正常成分，可能打破自身免疫耐受而導致自身免疫性疾病的發生。

　　作為一種新的抗腫瘤疫苗，樹突狀細胞（DC）是體內最強的抗原遞呈細胞，也是唯一能激活幼稚T細胞的抗原遞呈細胞，可攝取腫瘤抗原，提呈給T淋巴細胞，從而介導強大的特異性抗腫瘤細胞免疫。

　　通俗地講，DC相當於信使，能夠將抗原信息傳遞給發揮免疫殺傷功能的T細胞。能有效打破機體對腫瘤的耐受，激活T細胞，殺傷並清除腫瘤細胞，啟動機體的主動免疫機制，監控和清除新生腫瘤細胞，減少腫瘤複發幾率。

　　越來越多的證據表明，由DC激活的細胞免疫，在機體抵禦惡性腫瘤和傳染性疾病中發揮著十分重要的作用。DC疫苗的臨床試驗已取得令人鼓舞的結果。

　　免疫導向治療：精確制導精準打擊

　　免疫導向治療是將細胞殺傷因子與單克隆抗體偶聯製成「生物導彈」，精確地「導向」腫瘤病灶，殺傷腫瘤細胞。常用的殺傷因子有：放射性核素(131I)、抗腫瘤藥物(氨甲蝶呤、阿黴素)、毒素等。其中放射性核素應用方便、標記簡便，易顯像及檢測，並能破壞鄰近未被單抗結合的腫瘤細胞，因此應用較多。

　　基因治療：直接修復腫瘤缺陷基因

　　這一療法是利用細胞工程技術將外源基因導入人體靶細胞或組織，取代有缺陷的基因，達到防治腫瘤的目的。腫瘤基因治療基本策略主要有基因替代、基因修飾、基因添加、基因補充、基因封閉等。根據功能基因導入方式的不同分為體內基因治療和體外基因治療。目前常用病毒作為運送基因的載體，該治療尚處於研究階段，已有基因轉導P53(如AV-P53)、基因轉導的DC(如AAV-BA46-DE)、基因轉導的TIL(IL-2和TNF-α)等用於臨床研究，其療效及作用尚有待進一步觀察。

　　生物化療：強強聯手的新嘗試

　　腫瘤生物化療是生物治療與化學治療聯合應用於腫瘤治療的新治療模式，是根據腫瘤的病理類型、臨床分期、發生部位和發展趨勢，結合患者的全身情況和分子生物學行為，有計劃地聯合應用化療藥物和生物製劑進行治療，以收到最好的治療效果。已有一些成功的生物化療方案應用於臨床，取得了較好的效果。如北京市創盟科技與高等學府聯合，將自體免疫細胞（NKT）中的殺傷細胞比例提高到50%～70%，免疫細胞擴增到1010以上，並在技術通過國家葯監局複審後，協助其他單位向葯監部門申報。

　　總之，免疫細胞治療使抗腫瘤有了新的方向，儘管尚不能取代其他治療措施，更不能從根本上治癒腫瘤，但隨著人們對人體免疫功能的不斷了解，以及對腫瘤發生髮展認識的不斷加深，相信有一天腫瘤免疫治療會成為腫瘤治療的有效手段。

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