2014ESC急性肺栓塞診斷及管理指南解讀

作者：荊志成 來源：中國醫學論壇報

　　近年來，急性肺栓塞領域有關新藥物、新治療、新研究、新探索的證據不斷積累，結合臨床實際需求，歐洲心臟病學會（ESC）在2014年ESC年會上發布新版《急性肺栓塞診斷及管理指南》（以下簡稱「新指南」）。新指南在充分考慮診斷和治療的風險/獲益比以及對預後影響的基礎上，針對不同的患者推薦最佳管理策略。與2008年版指南相比，新指南在風險評估分層、新型口服抗凝葯的使用、特殊問題的處理等方面有較多更新，用新指南指導臨床實踐將使肺栓塞患者從中獲益。

基於風險的診斷流程和治療策略

　　新指南進一步細化了風險分層。急性肺栓塞嚴重程度的臨床分級依據院內早期死亡風險或30天死亡率，這對臨床診斷及選擇治療方案具有重要作用。對於疑診急性肺栓塞患者，根據是否存在休克或低血壓（排除新發心律失常、血容量下降、膿毒症後，收縮壓<90mmHg或收縮壓降低≥40mmHg並持續15分鐘以上）分為高危和非高危，然後結合超聲心動圖、CT和生物標誌物等檢查明確診斷。對於確診肺栓塞患者，根據肺栓塞嚴重指數（PESI）分級Ⅲ—Ⅳ或簡化PESI（sPESI）≥1、影像學提示右室功能不全、心臟實驗室生物標誌物等風險參數的存在情況，非高危患者可進一步分為中高危、中低危、低危風險，繼而採取相應治療策略（圖1）。

　　圖1 急性肺栓塞患者的風險評估與管理策略

　　2008年版指南對肺栓塞的治療是基於時間的策略，對於有血流動力學障礙的肺栓塞患者推薦溶栓治療，普通肝素、低分子量肝素和磺達肝葵鈉抗凝治療應持續5天以上。維生素K拮抗劑應儘早應用，最好在非口服抗凝葯治療的當天開始應用，對於無明顯誘因的肺栓塞患者推薦維生素K拮抗劑治療至少3個月。當國際標準化比值（INR）連續2天以上維持在2.0—3.0時停用非口服抗凝葯。對於靜脈血栓栓塞（VTE）危險因素長期存在的患者應長期抗凝治療。

　　新指南中對肺栓塞的治療策略則是基於風險做出的推薦。對於高危患者，推薦儘早啟動靜脈注射普通肝素抗凝治療（ⅠC），推薦進行溶栓治療（ⅠB），有溶栓禁忌證或溶栓失敗者，可行外科肺動脈血栓切除術（ⅠC）；中高危患者需密切監測，以便及早發現血流動力學失代償徵象並及時開始補救性再灌注治療；中低危、低危患者推薦應用新型口服抗凝葯或低分子量肝素+維生素K拮抗劑。4種新型口服抗凝葯均可替代維生素K拮抗劑用於初始抗凝治療（ⅠB），其中利伐沙班和阿哌沙班可作為單葯治療，達比加群和依度沙班必須在急性期胃腸外抗凝後才能應用。對嚴重腎功能損害者，不推薦使用以上4種新型口服抗凝葯（ⅢA）。

　　有抗凝治療絕對禁忌證的急性肺栓塞患者以及接受足夠強度抗凝治療後仍然複發的肺栓塞患者可以考慮置入靜脈濾器（ⅡaC）。

新型口服抗凝藥物獲推薦

　　基於近年來新型口服抗凝葯治療肺栓塞臨床療效和安全性的證據，新指南首次推薦新型口服抗凝藥用於肺栓塞的治療和複發預防，包括Xa因子抑製劑（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）和直接凝血酶（Ⅱa因子）抑製劑（達比加群）。

　　在凝血級聯反應中，Xa因子和Ⅱa因子處於內源性和外源性激活途徑的共同通路上，Xa因子位於共同通路的起始，Ⅱa因子位於凝血瀑布的最後環節，抑制Xa因子或Ⅱa因子能同時截斷內源性和外源性激活途徑。對於出血風險稍高的患者，應謹慎使用Ⅱa因子抑製劑，因為對Ⅱa因子的持續抑制可能影響止血調控；而Xa因子抑製劑減少Ⅱa因子生成，但對生理性止血功能影響小。

　　儘管4種新型口服抗凝葯治療急性VTE的臨床研究均達到主要終點，但在設計上略有不同。達比加群（RE-COVER研究）和阿哌沙班（AMPLIFY研究）的主要安全性終點為主要出血（Major Bleeding），利伐沙班（EINSTEINDVT研究和EINSTEINPE研究）和依度沙班（HOKUSAI-VTE研究）的主要安全性終點為主要或臨床相關非主要出血；對於主要出血這一指標，AMPLIFY研究達到了優效終點，阿哌沙班較傳統藥物治療主要出血風險降低69%。

　　目前尚沒有頭對頭研究直接比較不同新型口服抗凝葯的有效性和安全性，但有薈萃分析間接進行了對比。結果顯示，4種藥物在VTE複發方面無差異；阿哌沙班在主要出血、主要或臨床相關非主要出血方面優於達比加群和依度沙班；阿哌沙班和利伐沙班在主要出血方面無差異，但在主要或臨床相關非主要出血方面，阿哌沙班優於利伐沙班；利伐沙班和達比加群在主要出血方面無差異；利伐沙班和依度沙班之間無差異（圖2）。

　　圖2 新型口服抗凝葯治療急性VTE研究結果薈萃分析間接對比。A：阿哌沙班（Apixaban）；D：達比加群（Dabigatran）；R：利伐沙班（Rivaroxaban）；E：依度沙班（Edoxaban）

　　在新型口服抗凝藥用於急性VTE治療延長研究中，與安慰劑相比，所有新型口服抗凝葯均達到降低主要療效終點的優效性結果。

肺栓塞管理策略進入新型口服抗凝葯時代

　　在新指南中，除高危急性肺栓塞患者須早期進行溶栓再灌注治療外，不合併休克或低血壓的患者均須進行抗凝治療。由於使用經驗豐富、臨床證據多、療效明確，對於傳統抗凝治療（低分子量肝素+維生素K拮抗劑），仍給予ⅠA類推薦。基於大量高質量臨床研究結果，新型口服抗凝葯首次獲得用於肺栓塞治療和複發預防的推薦，與「金標準」維生素K拮抗劑同等推薦級別（ⅠB），認為新型口服抗凝葯可以做為標準治療的替代治療（療效相同）。

　　對於抗凝治療的時間，新指南認為抗凝3個月後停葯與6—12個月後停葯的複發風險相似，此外，儘管延長治療時間可降低約90%的VTE複發風險，但獲益會被每年超過1%的出血風險所抵消。新指南推薦至少抗凝治療3個月。

　　總之，新指南對新型口服抗凝葯的應用作了全面推薦，肺栓塞管理策略進入新型口服抗凝葯時代，讓我們拭目以待！

（作者單位：中國醫學科學院阜外心血管病醫院 國家心血管病中心）