血糖波動的口服藥物治療

07-02

血糖波動的口服藥物治療
摘要：糖化血紅蛋白（HbA1c）作為反映血糖狀態的穩定指標，在判斷血糖控制是否達標有重要意義。然而，越來越多的循症醫學證據表明血糖波動也是影響糖尿病患者併發症發生和預後的不可忽視的指標。多次指血糖測定以及動態血糖監測是發現血糖波動的主要方法。除胰島素外，多種口服降糖葯具有明確的降低餐後血糖的作用，從而減少血糖的波動。α-糖苷酶抑製劑、格列奈類以及短效磺脲類藥物是控制餐後高血糖的主要藥物，且具有各自的作用特點。
血糖波動是糖尿病治療的新靶點。糖化血紅蛋白（HbA1c）控制相似的糖尿病患者可能血糖波動幅度相差甚遠，其併發症發生的風險也不同。最佳的血糖控制不僅要HbA1c達標，而且還要減輕糖尿病患者的血糖波動。這就要求在治療藥物的選擇上要兼顧減少餐後血糖漂移和低血糖發生風險。2007年國際糖尿病聯盟(IDF)餐後血糖治療指南中有效控制餐後血糖的藥物包括：α-糖苷酶抑製劑、格列奈類、胰島素、胰淀素類似物、GLP-1類似物、DPP-IV抑製劑。而雙胍、噻唑烷二酮及磺脲等藥物的靈活使用、動態血糖監測配合胰島素泵的治療、低血糖指數食品的應用也使血糖控制更為精細。本文對血糖波動的口服藥物治療進行綜述。

一、血糖波動的危害
近期的ACCORD研究和VADT研究再次證實了低血糖是心血管疾病的危險因素。而DECODE和Framingham Offspring研究均顯示餐後高血糖是糖尿病患者心血管事件與死亡的獨立預測因素。Verona糖尿病研究對1,409例T2DM患者進行為期10年的回顧性調查，結果顯示反映日間血糖波動的空腹血糖變異係數(FPG-CV)是糖尿病死亡率的獨立預測因子。血糖波動還與頸動脈內膜增厚、視網膜病變、老年患者的認知功能障礙等有關。減少血糖波動可獲益：使用阿卡波糖控制餐後血糖可顯著減少心血管事件風險、防止頸動脈內中膜增厚；Kumamoto研究中，降低餐後及空腹血糖均與視網膜病變及腎臟病變的減少顯著相關。血糖波動導致糖尿病併發症的主要機制是觸發氧化應激及損傷血管內皮功能。急性血糖波動可抑制內皮依賴的血管擴張及減弱內皮一氧化氮的產生，還可能激活血栓形成，增加可溶性粘附分子(ICAM-1、VCAM-1和E-selectin)的循環水平，延長QT間期。
二、血糖波動的監測
監測指標主要包括日內血糖水平標準差(SDBG)、日內平均血糖波動幅度(MAGE)、日內最大血糖波動幅度(DMMG)、空腹血糖變異係數(FPG-CV)、日間血糖平均絕對差(MODD)等。每日多點血糖測定是發現血糖波動的必要條件，而動態血糖監測系統(CGMS)通過對糖尿病患者連續72小時的血糖監測可以獲得其平均血糖、血糖標準差、高血糖和低血糖時間百分比等多項評價血糖波動的指標，為評價血糖波動情況提供了更為全面的數據，並可及時發現導致糖尿病患者血糖波動的誘因。

三、血糖波動的口服藥物治療
1.α-糖苷酶抑製劑
主要包括阿卡波糖(Acarbose)、伏格列波糖(Voglibose)、米格列醇(Miglitol)。α-糖苷酶抑製劑主要通過抑制小腸上段寡糖分解為單糖及雙糖而延緩碳水化合物的吸收，阿卡波糖結構類似於寡糖，其與糖苷酶的結合能力比寡糖大104-105倍，從而競爭性抑制寡糖的分解。腸內未被消化的碳水化合物、蛋白質、脂肪等食糜可進一步刺激腸道中GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)的分泌，引起餐後胰島素釋放，這些機制對餐後血糖控制十分有利。阿卡波糖口服後很少被吸收，主要在腸道降解或以原形方式隨糞便排泄。
作為控制餐後血糖波動的主要藥物，阿卡波糖具有以下優勢：1.控制餐後代謝危險因素（高血糖、高血脂、內皮功能障礙、高凝狀態）的聚集，減低心血管疾病風險。2.不引起體重增加，對空腹血糖作用較弱，低血糖風險小。3.可減輕高胰島素血症及胰島素抵抗，預防IGT患者進展為糖尿病患者。
13項研究(治療時間3～24個月)對阿卡波糖進行了評估,匯總分析顯示阿卡波糖可使空腹血糖減低(1.3±0.3)mmol/L、餐後血糖減低(2.9±0.8)mmol/L、HbA1c下降(0.9％±0.25％)。在與二甲雙胍、磺脲類及胰島素聯用時，阿卡波糖不僅使血糖進一步下降、還減少了以上藥物的用量及低血糖發生。

阿卡波糖可降低T2DM患者核轉錄因子NFκB的活性、餐後纖維蛋白原的水平、升高HDL/LDL比例。因此具有減輕炎症反應，改善凝血指標及調節糖脂代謝等保護血管內皮的作用。阿卡波糖可使心血管獲益。STOP-NIDDM研究中，阿卡波糖治療的IGT患者高血壓患病風險下降34％，心梗下降91％，任何心血管事件下降下降49％。而一項回顧性薈萃分析包括了7項隨機、雙盲的阿卡波糖臨床研究，涉及2,180名患者，其中1,248名患者使用了阿卡波糖，阿卡波糖組的心血管事件為6.1％，而安慰劑組為9.4％(P=0.0061)，在平均使用阿卡波糖400天後，心血管事件風險下降35％，心梗下降64％。
阿卡波糖可減輕胰島素抵抗並延緩B細胞功能減退，其機制可能與餐後高血糖改善後糖毒性及高胰島素血症減輕有關。Hanefeld 等發現阿卡波糖治療可使T2DM患者胰島素原/胰島素比例降低。一項在肥胖IGT患者中採用正糖鉗夾技術評價胰島素的敏感性的研究顯示：阿卡波糖較安慰劑組能顯著改善胰島素敏感性。
本葯的主要副作用為腹脹、腹瀉等胃腸不良反應, 可隨治療時間的延長而明顯降低。與其他藥物聯用時可能出現低血糖，僅極少數病例出現肝臟酶可逆性升高。
2.格列奈類
包括瑞格列奈(Repaglinide)和那格列奈(Nateglinide)。瑞格列奈葯為非磺脲類胰島素促泌劑，與鉀離子通道分子量為36kDa蛋白亞基特異性結合，主要通過刺激胰島素的早期分泌降低餐後血糖。可降低HbA1c1.0％-1.5％。

其避免血糖波動的主要機製為：1.作用時間適宜：口服50分鐘即可達最大血葯濃度，半衰期約為1小時。與B細胞膜受體結合和解離均較迅速，因此既能覆蓋餐後血糖又可避免嚴重低血糖；2.使用靈活：餐前即刻服用，不需要在固定時間提前服藥，不進餐時不需服藥，因此在生活不規律的患者可避免服藥後而未及時進餐引起的低血糖；3.肝臟代謝：在肝臟內代謝為無活性的產物並由膽汁分泌，在輕中度腎功能障礙的糖尿病患者不會因藥物蓄積而導致低血糖。
國外對多項瑞格列奈與磺脲類（格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪）比較的匯總分析顯示：雖然HbA1c控制相當，瑞格列奈組低血糖風險下降60％，瑞格列奈組和磺脲組血糖＜2.5mmol/l的發生率分別為1.3％和3.3％(P=0.03)。瑞格列奈引起的癥狀性低血糖大部分高於3.3mmol/l，而磺脲類低血糖常低於3.3mmol/l，可能患者接受瑞格列奈治療後夜間低血糖減少，對低血糖敏感性增強。
瑞格列奈與其他降糖藥物聯用安全性仍然較好。一項對256例T2DM患者的研究顯示：瑞格列奈與曲格列酮聯用血糖控制較單葯更佳，而低血糖風險並未增加。瑞格列奈與二甲雙胍聯用時，低血糖發生率可能會升高。對83例T2DM患者研究顯示：瑞格列奈和二甲雙胍聯用組血糖控制好轉，但癥狀性低血糖事件為30次，瑞格列奈單葯組為9次，二甲雙胍單葯組無低血糖。但進一步分析顯示：聯用組有12次低血糖發生於同一個患者，87％的低血糖事件有血糖記載，其中一半以上血糖＞3.5mmol/l，血糖≤2.8mmol/l只有4次。對83例磺脲類藥物治療失敗的T2DM患者聯用中效胰島素(NPH)及瑞格列奈，聯用組血糖控制好轉，低血糖發生率聯用組為25.9％，NPH組為11.1％，瑞格列奈組無低血糖。
對於生活不規律患者的研究顯示，使用瑞格列奈治療時由於進餐時才需服藥，不吃午餐對平均最低血糖值無影響，而固定使用格列苯脲的患者平均最低血糖由4.3mmol/l降至3.4mmol/l(P=0.014)，6起低血糖事件均出現於格列苯脲組，都和未進午餐有關。

Moses等發現服用瑞格列奈的患者無論吃兩餐、三餐或四餐，血糖控制均好於安慰劑組，而且無嚴重低血糖發生，僅有的輕度癥狀性低血糖也與進餐模式無關。
儘管瑞格列奈可能比普通磺脲類藥物更少引起低血糖，其主要副作用仍為低血糖，合併肝功能損害時更需注意。
3. DPP-IV抑製劑：
主要包括西他列汀(Sitagliptin)及維達列汀(Vildagliptin)。腸促胰素(Incretins)是在營養物質吸收過程中由胃腸道釋放、刺激胰島素分泌的肽類激素，主要包括GLP-1(胰高糖素樣肽-1)和GIP(糖依賴性胰島素釋放肽)。GLP-1和GIP在釋放後的數分鐘內即被DPP-IV
(二肽基肽酶-4)迅速分解，少量到達胰腺B細胞相應受體以血糖依賴的方式刺激胰島素分泌。GLP-1還可作用於胰腺α細胞抑制胰高血糖素釋放。臨床上研發了作用時間長的GLP-1類似物及延緩內源性GLP-1及GIP降解的DPP-IV抑製劑控制血糖。由於GLP-1類似物（艾塞那肽、利那魯肽）需要皮下注射，本文僅介紹西他列汀為代表的DPP-IV抑製劑。
西他列汀在防止血糖波動方面具有以下優勢：1.極少低血糖：由於腸促胰素類似物以血糖依賴性方式刺激胰島素釋放，因此DPP-IV抑製劑導致低血糖的發生率極低；2.防止餐後高血糖：腸促胰素通過直接抑制或促進胰島素分泌的方式抑制胰高血糖素，這種雙重機制可以有效的控制餐後血糖及血糖波動；3.不增加體重，保護胰島功能：GLP-1能增加飽腹感、減少攝食、延緩胃排空，甚至可以減輕體重，此外對胰島B細胞的形態及功能有保護作用，防止B細胞凋亡。
西他列汀的半衰期為12小時，口服劑量為100mg/日，不受進餐時間限制，不需要根據碳水化合物的攝入量計算劑量及頻繁的血糖監測。
西他列汀單葯治療可使HbA1c下降0.6％-0.8％。分別與二甲雙胍、格列吡嗪或吡格列酮聯用時，與安慰劑相比可使HbA1c下降0.6％-0.7％。
Scott等對743例僅飲食運動控制血糖的T2DM患者(HbA1c7.9％)進行了l2周的治療。試驗組分別給予10mg、25mg、50mg、100mg西他列汀，對照組給予格列吡嗪(劑量5～20mg)或安慰劑。結果顯示：與安慰劑相比，100mg西他列汀組HbA1c平均下降0.77％，而格列吡嗪組平均下降l.0％；不良反應方面，西他列汀組沒有明顯體重增加，格列吡嗪組體重增加1.1kg；低血糖發生率：西他列汀試驗組為0～4％，且無劑量依賴性，格列吡嗪試驗組為17％，安慰劑組為2％。
Charbonnel等對701例單用二甲雙胍不能有效控制血糖的T2DM患者(HbA1c7.0％～10.0％)加用西他列汀(100mg/d)治療24周後，與對照組相比，西他列汀組血糖控制更好，胰島素原/胰島素比例降低，B細胞功能及胰島素敏感指數改善。Rosenstock等對單用吡格列酮不能有效控制血糖的T2DM患者加用西他列汀，也顯示血糖控制及胰島功能好轉，且未增加低血糖風險。
由此可見，西他列汀用於治療T2DM，無論單一或聯合用藥均可改善血糖波動。其主要副作用為鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛，胃腸道反應不常見。此外由於薈萃分析中的大部分臨床研究時間在30周以內，基於腸促胰素治療的長期有效及安全性，以及對糖尿病大血管及微血管併發症的影響尚需進一步觀察。
4.磺脲類
包括格列苯脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齊特(gliclazide)、格列喹酮(gliquidone)和格列美脲(glimepiride)等。磺脲類藥物的靈活使用也可優化血糖控制。其中，短效製劑如格列吡嗪和格列喹酮作用時間較短，具有良好的控制餐後血糖的作用。也具有使用靈活和低血糖發生率較低的優點。另外，長效製劑如格列美脲、格列齊特緩釋片及格列吡嗪控釋片具有同時控制空腹和餐後血糖的特點。
格列美脲是新一代的磺脲類藥物。它與B細胞磺脲類受體的65KDa亞單位結合，與受體結合和解離迅速，因此既能有效控制全天血糖，又可避免低血糖。Holstein等對21,607名T2DM患者的血糖及格列美脲和格列本脲的處方情況的前瞻性、為期3年的研究顯示：嚴重低血糖的發生率在格列美脲為0.43/1000病人年；在格列本脲為5.8/1000病人年。格列美脲的嚴重低血糖發生率顯著低于格列本脲。此外，格列美脲降糖效果好，相對增加體重少，並可改善胰島素敏感性。
格列吡嗪控釋片採用了「胃腸道治療系統(GITS)」技術，使格列吡嗪能保持24小時持續均勻地向胃腸道釋放，因此每日一次用藥即可有效控制全天血糖水平。李春霖等對104例格列吡嗪控釋片治療的T2DM患者進行了回顧性分析，顯示HbA1c下降1.35％，格列吡嗪控釋片與格列吡嗪的降糖效果相當，但用量明顯減少，僅1例患者發生實驗室證實的低血糖，老年人使用瑞易寧同樣安全有效。
5.其他：
一些主要控制基礎血糖的藥物由於作用溫和、持久，在改善總體血糖控制的基礎上可避免低血糖，如二甲雙胍、TZDs(羅格列酮、吡格列酮)等。與餐時藥物配合使用，可血糖控制更為精細、平穩。