多重耐葯病原體所致肺炎抗生素的給藥劑量（2）

07-02

重症行者翻譯組姚雯譯

多重耐葯院內獲得性肺炎/呼吸機相關肺炎患者抗生素的最佳給藥劑量

美國感染病學會和美國胸科學會（IDSA/ATS）最近對HAP/VAP的診斷和治療指南進行了更新。鑒於患者本身可能就有感染多重耐葯菌的風險，目前指南的推薦意見之一是對可能的致病病原體進行經驗性的覆蓋本節將對多重耐葯HAP/VAP經驗性治療中常用的抗生素進行探討。為了提高多重耐葯HAP/VAP感染患者的治療成功率，指南同樣也建議根據每種抗生素的葯代動力學/藥效學特徵選擇最合適的給藥方案。

β-內醯胺類抗生素

β-內醯胺類抗生素包括青黴素、頭孢菌素、單環類抗生素及碳青黴烯類抗生素。這些抗生素對上皮細胞襯液的穿透性各有差異。而fT>MIC則被作為預測上述這些抗生素殺菌能力的最佳葯代動力學指標。具體而言，頭孢菌素、青黴素和碳青黴烯類抗生素達到殺菌效果所需要的%fT>MIC分別為60-70%、50%和40%。然而，最近臨床研究數據表明，與臨床前研究中所描述的更高劑量和更長時間的抗生素暴露可給患者帶來潛在獲益。有人建議在抗生素的每次給葯間隔內，應該延長β-內醯胺類抗生素濃度維持在至少4到5倍MIC值的時間，尤其是針對嚴重感染的患者。由於能在血漿中達到葯代動力學/藥效學目標的抗生素劑量並不能在肺泡上皮細胞襯液中也實現相同目標，因此在HAP/CAP感染患者中的抗生素應用採用更加積極的葯代動力學/藥效學目標是無可厚非的。而對於發生嚴重病理生理學紊亂的患者而言，也被稱為持續給葯的抗生素持續輸注及延時輸注，可能尤為重要。多項抗生素葯代動力學/藥效學造模與模擬給葯研究得出的結論是通過延長抗生素輸注時間，常常能改善患者的抗生素暴露，尤其是病原體對該抗生素的敏感性較差時。重要的是HAP/VAP感染重症患者新近的抗生素葯代動力學/藥效學數據表明，通過延長β-內醯胺類抗生素的輸液時間，可在上皮細胞襯液中獲得最佳的葯代動力學/藥效學目標。但是支持通過延長β-內醯胺類抗生素輸液時間可以改善患者預後的臨床證據一直存在爭議。因此，有學者認為延長上述抗生素給葯時間的方法僅對不敏感病原體感染、病情危重的患者有益。最近AbdulAziz等人開展了一項隨機對照試驗對這此進行了說明，他們對嚴重膿毒症患者中β-內醯胺類抗生素持續輸注與間斷靜脈推注的治療效果進行了比較。研究共納入了147名患者，其中超過60%患有重症肺炎。此外，該隊列中近半的致病病原體為鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌，這些致病菌一般對β-內醯胺類抗生素的MIC值較高。在這項RCT研究中，儘管兩組患者生存率未見差異，持續輸注抗生素組患者臨床治癒率更高，無機械通氣時間更長。同樣有必要突出一下最近針對632名嚴重膿毒症危重患者臨床數據所進行的一項薈萃分析中的結果，這項研究比較了β -內醯胺類抗生素持續輸注與間斷靜脈推注者的臨床療效。這篇納入患者超過50%為重症肺炎的薈萃分析中，抗生素持續輸注組患者住院死亡率更低，並且可能從該給藥方法中獲益的是那些急性生理和慢性健康評分（APACHE II）更高和非發酵革蘭氏陰性桿菌感染的患者。最近由五篇薈萃分析也報告稱延長抗生素輸注時間可給患者帶來明顯的臨床獲益。

氟喹諾酮

氟喹諾酮類抗生素大部分是脂溶性的，這些抗生素容易滲入肺泡腔內。特別是，文獻中常常報道的這些抗生素CELF :CPLASMA的比值至少為1，無論其通過口服還是靜脈途徑給葯。這類抗生素的抗菌特點主要為濃度依賴型，但其中某些也呈時間依賴。有研究表明這類抗生素給葯24小時內濃度-時間曲線下面積AUC0-24/MIC是預測其殺菌效果的最好方法，甚至比Cmax/MIC還要準確，而對於治療革蘭氏陰性菌與革蘭氏陽性菌感染，患者如果要達到最佳療效，其AUC0-24/MIC分別至少要達到125和30。然而，標準劑量的氟喹諾酮類藥物很少能夠達到上述葯代動力學/藥效學目標，特別是對於MIC值較高病原體的治療。此外，由於迅速出現的細菌耐葯以及缺乏當地的微生物學數據指導治療，氟喹諾酮的臨床應用常常受到了限制，VAP的治療上應該避免單獨使用氟喹諾酮。而當將氟喹諾酮類抗生素用於聯合治療時，其給藥劑量應當力爭使Cmax/MIC達到最大，因為這樣可以確保最適的AUC0-24/MIC的比值，以環丙沙星舉例，我們可通過400mg q8h或者600mg q12h的給藥方法實現上述目標。而也有人發現重症肺炎患者的上皮細胞襯液中要達到所需的AUC0-24/MIC比值需要使用更高劑量的抗生素治療方案。

氨基糖苷類

儘管之前的研究表明氨基糖苷類的Cmax/MIC在10-12之間時，其對革蘭氏陰性菌的殺菌效果最好，然而幾位研究者認為(AUC0-24)/MIC比值在80-160之間對氨基糖苷類抗生素療效的預測更為準確。氨基糖苷類抗生素的葯代動力學在重症感染患者中發生了明顯改變，從而導致血漿中的抗生素暴露不足。最近Roger等人進行了一項前瞻性研究對此進行了說明，該研究納入了90名在ICU內由於不同類型的重症感染接受阿米卡星或者慶大黴素治療的患者。這個研究隊列中81%使用標準劑量進行治療的患者未能達到目標Cmax。由於這些抗生素對肺組織的穿透性較差，由此可以推斷，標準劑量的氨基糖苷類抗生素很少能在HAP/VAP患者的肺泡腔內達到治療所必需的葯代動力學/藥效學目標。因此，臨床上越來越多的人對這一類的抗生素採用的治療策略是使用更高劑量的氨基糖類抗生素（例如阿米卡星30mg/kg或者慶大黴素8mg/kg）並通過每日緩釋給葯的方法進行治療。與氟喹諾酮相似，VAP的治療中不主張單獨使用氨基糖苷類抗生素，然而，氨基糖苷類抗生素仍然常常被作為覆蓋危重患者假單胞菌雙聯治療經驗用藥重要組成部分。

黏菌素

黏菌素的殺菌特徵表現為濃度依賴型，其在體外對革蘭氏陰性菌有明顯的抗生素後效應。有學者建議將（AUC0-24/MIC）比值50-65作為評判黏菌素殺菌活性最佳的葯代動力學/藥效學指標，然而在大腿感染模型中也使用更高比值作為評判指標的報道。儘管已有幾項臨床研究對黏菌素的療效進行了評估，目前可用於指導HAP/VAP患者治療最佳給藥劑量的數據卻十分有限。此外，已經發表的文獻中上皮細胞襯液內黏菌素濃度差異較大，各方報告的結果存在爭議。然而，這些結果大部分都強調需要使用更高劑量的黏菌素治療重症肺炎患者。對多重耐葯菌感染採用靜脈注射9MU負荷量的甲磺酸多黏菌素，繼之以4.5MU BID的給藥方案進行治療現已在重症監護室中得到了驗證。然而，目前並不推薦單獨使用黏菌素，尤其是對於腎功能正常及病原菌MIC值大等於1的患者。另外，由於其神經毒性和腎毒性。黏菌素的臨床應用常常受到限制。

萬古黴素

儘管萬古黴素的殺菌特點呈時間依賴型，然而研究發現Cmax/MIC的比值對其殺菌效果同樣重要。高AUC0-24/MIC比值是預測臨床治療成功率的最佳指標現在已被大家廣泛接受。特別是對於呼吸系統金黃色葡萄球菌感染的治療而言，為獲得最佳的殺菌效果和臨床預後，AUC0-24/MIC至少要達到400，而治療感染性休克的危重患者時，抗生素暴露則應該更高，AUC0-24/MIC至少要達到578。但是由於萬古黴素對肺的穿透較差，使用標準劑量的萬古黴素在肺炎患者的上皮細胞襯液內很少能夠達到上述葯代動力學/藥效學目標。由於在應用萬古黴素時我們常常測量其谷濃度，因此為了提高HAP/VAP患者肺泡腔內的藥物濃度，我們應當使其血漿內萬古黴素的谷濃度至少維持在15-20mg/L。為達到這一目標，應考慮先使用25-30mg/kg負荷劑量的萬古黴素，繼之以40mg/kg/天劑量維持。然而，同樣也需要強調的是，當分離到的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株MIC大於等於1mg/L時，要達到萬古黴素最佳的葯代動力學/藥效學目標很有挑戰性。上述現象的存在以及萬古黴素對肺組織的穿透較差，有人認為經驗性地使用萬古黴素治療MRSA肺炎並不可靠，由此使得人們對越來越關注利奈唑胺在MRSA肺炎治療中的潛在作用。

利奈唑胺

利奈唑胺屬於惡唑烷酮類抗生素，其被開發用於治療革蘭氏陽性菌感染。Rayner等人報告稱AUC0-24/MIC比值與利奈唑胺的殺菌活性相關性良好，AUC0-24/MIC比值在80-120時其預測肺炎患者治療成功可能性的準確率最高。一些動物體內實驗研究也報道稱利奈唑胺是一種時間依賴型抗生素，為了達到最佳的殺菌效果其給葯間期fT>MIC的時間要大於等於40%。由於利奈唑胺CELF/CPLASMA比值較高，標準劑量 600mg q12h的利奈唑胺常已能在上皮細胞襯液內達到上述最佳抗菌活性的葯代動力學/藥效學目標。因此，在MRSA肺炎的治療中，越來越多的人推薦優先使用利奈唑胺，而不是高劑量的萬古黴素。然而，既往的薈萃分析並沒有發現利奈唑胺在細菌清除、臨床治癒率及患者生存率上要優於萬古黴素。儘管最近由一項隨機對照試驗報告稱與萬古黴素相比，利奈唑胺臨床治療成功率更高，但兩組患者60天死亡率其實是相當的。然而，如果患者明確存在急性腎損傷的風險或萬古黴素的MIC值超過了1mg/L，那麼則優於考慮使用利奈唑胺。

霧化吸入型抗生素

目前抗生素霧化吸入治療頗具吸引力，因為這種給藥方法可使得氣道內的抗生素濃度達到包括多重耐葯病原體在內大多數細菌MIC值的100-300倍以上。一項隨機雙盲臨床試驗招募了42名ICU內感染多重耐葯菌的患者，該研究發現霧化吸入抗生素成功清除的病原菌，並且患者無任何全身中毒癥狀，也沒有發生抗生素耐葯。Zampieri等人在一項共納入了812名患者的薈萃分析中，對抗生素霧化吸入聯合靜脈注射與單獨靜脈注射患者的療效進行了比較，他們報告稱抗生素霧化吸入組患者臨床治癒率更高，儘管患者生存率未見差異。儘管前景十分廣闊，大多數霧化吸入抗生素最有效的給藥劑量及頻次目前卻尚未明確。此外，抗生素霧化吸入療法需要使用特殊的呼吸機裝置，並不能用於所有的患者。已有人對數種抗生素用於霧化吸入治療進行了研究，並且目前已經有數項研究對氨基糖苷類、頭孢他啶、黏菌素、亞胺培南/西司他丁霧化吸入作為抗生素靜脈注射和霧化聯合治療的組成部分用於多重耐葯呼吸機相關肺炎的療效進行了評估。重要的是，整體的結果令人振奮，通常都肯定了這種給藥方法的潛在獲益。然而，我們需要更多高質量的證據對抗生素霧化吸入的療效進行評估。

結論

HAP/VAP感染的危重患者會發生顯著的病理生理學改變，這些變化會明顯減少患者有效的抗生素暴露。由於傳統的抗生素給藥方案無法充分解決這些問題，我們需要採用另外的給葯策略以保證達到最佳的治療效果。