[Nature Rev]三代跨越!方興未艾的腫瘤免疫藥物治療（二）

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上期醫脈通為您部分介紹了腫瘤免疫藥物研發專家Axel Hoos 2016年3月在Nature Reviews Drug Discovery雜誌發表相關綜述，詳細內容點擊：[Nature Rev]三代跨越！方興未艾的腫瘤免疫藥物治療（一）

免疫研究基礎領域中免疫檢查點的發現對腫瘤免疫治療至關重要，奠定了相關藥物的研發基礎。CIC中多部門跨領域的合作以及相關標準的制定，推動了腫瘤免疫治療從基礎走向臨床。本期醫脈通將從「三代更迭，腫瘤免疫治療飛速發展」、「臨床試驗數據改變標準治療」這兩個方面繼續為您詳解腫瘤免疫治療藥物。

三代更迭，腫瘤免疫治療飛速發展

自2011年開始，由於能夠提供強大而持久的臨床受益，腫瘤免疫治療已經成為腫瘤學和整個製藥產業發展最快領域之一。然而儘管前景一片光明，但這一領域仍然處於發展的起步階段，在研究轉化和臨床實踐中仍存在很大的潛能和提升空間。目前可以將這類治療藥物按出現時間順序劃分為三代，見圖1。

圖1. 三代腫瘤免疫治療藥物時間線

第一代藥物包括開啟腫瘤免疫治療新紀元的Ipilimumab和Sipuleucel T（一種自體樹突細胞免疫治療），分別於2010年和2011年完成III期臨床試驗。然而由於在規模化生產和商業運作上過於複雜，Sipuleucel T並未得到大規模應用。

緊接第一代藥物，腫瘤免疫治療研發進入到急速擴張期，近幾年發現了許多新的免疫作用機制和靶點，可將這一階段的藥物歸類為第二代。第二代藥物中最引人矚目的是PD1和PDL1阻斷抗體。第一個PD1靶向藥物Pembrolizumab和Nivolumab在2014-2015年獲得了FDA和EMA的上市批准。而PDL1靶向葯Atezolizumab和Durvalumab目前正在關鍵的臨床試驗階段。此外，靶向CD19+ B細胞惡性腫瘤的雙特異性T細胞鏈接抗體（BITE）Blinatumomab在2015年批准上市。可作為自體細胞治療的嵌合抗原受體T細胞（Chimeric Antigen Receptor-transduced T cells, CAR-Ts）也正在開發中。溶瘤性病毒治療藥物T-vec主要針對無法切除的複發性黑色素瘤的治療，在2015年10月被FDA批准上市。

期初的腫瘤免疫治療的市場價值主要集中在第一代和第二代藥物。然而，新技術開發和運用在不斷挖掘免疫系統抗擊腫瘤的潛能，不斷擴展腫瘤免疫治療多樣性。隨之而來的新一代治療方法將涉及多種免疫機制和作用形式，可稱下一代腫瘤免疫治療為第三代治療。

臨床試驗數據將改變標準治療

從第一代和第二代免疫檢查點調節劑中獲取的臨床數據表明，此類藥物在抗腫瘤中應用潛力巨大。之前Ipilimumab相關的Ⅲ期研究結果對現有治療標準也產生了一定衝擊，最近的Pembrolizumab和NivolumabⅢ期研究仍在進行中。這些新型治療方式的臨床試驗發展速度之快，表現出患者對腫瘤免疫藥物療效的強烈期待。表1總結了截至2015年12月，部分主要免疫檢查點調節劑藥物Ⅲ期臨床試驗的結果。

表1. 2015.12以前免疫檢查點調節劑藥物Ⅲ期臨床試驗的結果

gp100：一種合成多肽型腫瘤疫苗

DTIC：達卡巴嗪

CRCP：去勢抵抗的前列腺癌（Castration-resistant Prostate Cancer）

CTLA4：細胞毒性T細胞淋巴相關抗原4（Cytotoxic T Lymphocyte-associated Antigen 4）

OS：總體生存（Overall Survival）

PFS：無進展生存（Progression-free Survival）

MRD：微小殘留病（Minimal Residual Disease）

ITT：意向性治療（Intention to Treat）

SOC：治療標準（Standard of Care）

RSF：無複發生存（Relapse-free Survival）

上表中的研究從不同角度驗證了免疫檢查點調節藥物對多種腫瘤的治療作用。從總體上看，這些數據表明免疫治療會對改變現行標準治療（常常讓人不滿意）產生很強推動作用。未來，免疫治療藥物和治療方案在療效和聯合使用方面會取得更多進步。

需要注意的是，免疫檢查調節劑具有普遍特性，這些藥物的作用機制不依賴腫瘤的組織學特性或特定突變，而幾乎都集中於免疫系統。因此，這些靶向抗體可在多種不同類型的癌症中發揮臨床效用。除了黑色素瘤和NSCLC外，有Ⅱ期臨床數據顯示免疫檢查點調節劑同樣在泌尿生殖系統腫瘤（如膀胱癌和腎細胞癌）、結腸癌和霍奇金淋巴瘤等其他腫瘤中發揮作用。

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來源：Axel Hoos. Development of immuno-oncology drugs-from CTLA4 to PD1 to the next generations.Nat Rev Drug Discov.2016 Mar 11.[PMID: 26965203].

圖片修改自原文。

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