【標準與討論】急性冠狀動脈綜合征抗栓治療合併出血防治多學科專家共識（上）
作者：中國醫師協會心血管內科醫師分會 中國醫師協會心血管內科醫師分會血栓防治專業委員會 中華醫學會消化內鏡學分會 北京神經內科學會 急性冠狀動脈綜合征抗栓治療合併出血防治多學科專家共識組
本文刊於：中華內科雜誌, 2016,55(10): 813-824
前言
抗栓治療已成為急性冠狀動脈綜合征(ACS)藥物治療的基石，對於ACS及其接受經皮冠狀動脈介入治療(PCI)的患者，雙聯抗血小板治療(DAPT，阿司匹林聯合P2Y12受體抑製劑)能夠顯著降低早期和長期不良心血管事件的發生率。同時，ACS急性期和PCI術中應用抗凝藥物能進一步減少血栓性事件的發生[1,2,3,4,5]。然而，與抗栓治療相關的各種出血併發症也日漸增加。
抗栓治療合併出血既增加死亡等不良事件風險，又因涉及多學科且缺乏明確指南或共識而使臨床醫生面臨艱難抉擇，亟需整合多學科意見形成共識，以利指導臨床實踐。基於以上背景，中國醫師協會心血管內科醫師分會及其血栓防治專業委員會聯合中華醫學會消化內鏡學分會及北京神經內科學會等學術團體，組織心血管內科、消化內科、神經內科、神經外科、呼吸科、泌尿科、血液科、腹部外科、血管外科、婦產科、眼科、耳鼻喉科等10餘個學科知名專家共同討論制定本共識，旨在通過多學科協作，制定針對此類患者的最佳處理策略，以指導臨床實踐。
出血的定義與分級
有關出血的定義或分級存在諸多標準，如TIMI(Thrombolysis In Myocardial Infarction)分級、GUSTO(Global Utilization of Streptokinase and TPA for Occluded Arteries)分級、GRACE(Global Registry of Acute Coronary Events)分級等[6,7,8,9,10,11,12,13]。為進一步規範統一和便於數據比較，2011年出血學術研究會(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)制定了統一的出血分類標準，即BARC出血定義[14]。多項研究顯示，BARC出血定義對PCI術後1年死亡率的預測價值最高[15,16,17,18]。本共識推薦統一採用BARC標準對ACS抗栓治療後出血進行分型(表1)。
出血的流行病學
一、ACS的出血發生率
由於採用了不同的出血定義，現有臨床研究中ACS的出血發生率差異較大。多項研究顯示，ACS的院內30 d大出血發生率為3.0%～8.3%[19,20,21]。國內數據顯示，接受直接PCI的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者圍術期BARC分型≥3型的出血發生率為6.4%[22]。
二、出血的部位分布
與穿刺部位出血相比，非穿刺部位相關出血所佔的比率較高，且以消化道出血為主。NCDR Cath PCI註冊研究(National Cardiovascular Data Cath PCI Registry)顯示[23]，在PCI術後患者中，穿刺及操作相關的出血佔42.1%，非穿刺部位出血佔57.9%(其中，消化道出血佔16.6%，腹膜後出血佔13.3%，泌尿生殖道出血佔5.0%，其他出血佔23.0%)。
近年來，隨著經橈動脈徑路操作的廣泛應用、血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa抑製劑(GPI)的限制性應用以及比伐蘆定用於臨床，穿刺部位出血的發生率逐年下降[24,25]；而非穿刺部位出血發生率並無明顯變化，在STEMI患者中甚至還有升高的趨勢[25]。
三、出血對預後的影響
多項研究顯示，PCI術後大出血可增高短期與長期死亡率[26]。一項納入240萬例患者的薈萃分析顯示，非穿刺部位和穿刺部位出血分別使圍術期死亡風險增加4.0倍和1.7倍。其中，胃腸道出血、腹膜後出血和顱內出血分別使死亡風險增加3倍、6倍和23倍[27]。目前認為，大出血增加死亡率的機制主要包括低血壓休克、貧血及輸血導致的炎症反應、因出血停用抗血小板藥物導致的支架內血栓形成等[28](圖1)。
圖1 大出血增加死亡率的機制
抗栓藥物導致出血的機制
抗栓藥物包括抗血小板藥物和抗凝藥物兩大類。前者包括阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷、替羅非班、依替巴肽等；後者包括普通肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWH)、磺達肝癸鈉、比伐蘆定、達比加群、華法林等。
抗栓藥物導致出血的機制較為複雜，主要與其抑制血栓形成的作用有關。在抗栓藥物導致的出血中，以消化道出血最為常見。儘管顱內出血的發生率相對較低，但其致死率與致殘率極高。因此，本共識主要圍繞上述兩類出血探討其發生機制。
一、抗栓藥物導致消化道出血的機制
阿司匹林可通過全身作用和局部作用引起胃腸道黏膜損傷，氯吡格雷雖不直接損傷胃腸道黏膜，但可影響胃腸道黏膜損傷的癒合[29,30,31,32]，兩者導致出血的機制分別見圖2，圖3所示。GPI阻斷血小板聚集的終末途徑，通過強效抑制血小板聚集而導致出血。新型抗凝藥物(達比加群、利伐沙班、阿哌沙班等)所致出血往往與用藥劑量過大、患者高齡、心力衰竭、既往有消化道出血病史等相關。
圖2 阿司匹林致消化道損傷的機制
圖3 氯吡格雷致消化道損傷的機制
二、抗栓藥物導致顱內出血的機制
顱內出血可危及生命，是抗栓治療的嚴重併發症之一。除抗栓藥物自身的作用外，顱內出血往往與合併高血壓、腦澱粉樣血管病、腦血管畸形等機體自身因素相關。研究顯示，大約2/3冠心病患者合併有高血壓，長期血壓控制不佳可導致腦小血管玻璃樣變及微小動脈瘤形成。其次，腦澱粉樣血管病是老年人自發性出血的主要原因，由於血管壁澱粉樣物質沉積導致血管完整性破壞，這部分人群接受抗栓治療易發生顱內出血[33,34,35,36,37]。此外，肝腎功能不全、凝血功能受損、心力衰竭等均為抗栓治療後顱內出血的獨立預測因素。
抗栓治療的出血風險評估與預防
一、出血風險評估
(一)出血的預測因素
抗栓治療後出血的預測因素包括：(1)患者因素，如高齡、女性、低體重、慢性腎臟病、貧血、心力衰竭、高血壓、糖尿病、原有血管疾病、血小板減少症、既往出血病史、抗血小板藥物高反應性等；(2)藥物因素，如抗栓藥物的種類、劑量、時程、聯合用藥的數量以及交叉重疊使用等；(3)介入操作與器械因素，如血管徑路、血管鞘外徑、血管鞘置入時間以及是否應用血管縫合器等。由於出血往往是多種因素共同作用的結果，單一因素預測出血的能力有限，因而通常採用綜合因素評分的方法進行風險評估[23]。
(二)出血的風險評分
在已發表的ACS患者出血風險預測模型中，以CRUSADE(Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines)評分的預測價值最高。因此，本共識推薦所有ACS患者在PCI術前常規採用CRUSADE評分預測出血風險(表2)。
根據評分將出血風險分為很低危(≤20分)、低危(21～30分)、中危(31～40分)、高危(41～50分)和很高危(>50分)，其相應的院內出血風險分別為3.1%、4.5%、8.6%、11.9%和19.5%[38]。
二、出血的預防策略
(一)合理選擇和使用抗栓藥物
1．阿司匹林：
所有無禁忌證的ACS患者發病後應立即口服水溶性阿司匹林或嚼服阿司匹林腸溶片300 mg，繼以100 mg/d長期維持。長期服用宜選擇腸溶製劑，不宜掰開或咬碎服用，不建議餐後服用(多建議臨睡前服用)，以降低胃腸道損傷風險。
2．P2Y12受體抑製劑：
所有ACS患者建議在阿司匹林基礎上聯合使用一種P2Y12受體抑製劑。所有無禁忌證的非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征(NSTE-ACS)患者，無論接受早期侵入策略還是藥物保守治療策略，均應給予P2Y12受體抑製劑治療至少12個月。若出血風險不高(如CRUSADE≤30分)，建議優先選擇替格瑞洛負荷量180 mg，維持量90 mg，2次/d；也可選擇氯吡格雷負荷量300～600 mg，維持量75 mg/d。接受直接PCI的STEMI患者，建議優先選擇負荷量替格瑞洛180 mg，其後給予維持量90 mg，2次/d；或氯吡格雷負荷量300～600 mg，維持量75 mg，1次/d。PCI術後P2Y12受體抑製劑一般建議維持12個月。接受溶栓治療的STEMI患者，如年齡≤75歲，給予300 mg負荷量氯吡格雷，隨後75 mg/d，維持至少14 d～12個月；如年齡>75歲，則不給負荷量，直接給予氯吡格雷75 mg /d，維持14 d～12個月[39]。
3．非口服抗凝藥物：
對於NSTE-ACS患者，若出血風險較高(如CRUSADE≥31分)，PCI術前建議選用磺達肝癸鈉(2.5 mg皮下注射，1次/d)[40]。對於擬行PCI且出血風險為中、高危的患者(如CRUSADE評分≥31分)，PCI術中抗凝建議選用比伐蘆定(靜脈推注0.75 mg/kg，繼而1.75 mg·kg－1·h－1靜脈滴注，並以此劑量維持至PCI後3～4 h)[21,41,42,43]。對於擬行PCI的患者，若存在肝素誘導的血小板減少症(HIT)，PCI術中推薦使用比伐蘆定，且術後強調高劑量維持應用；若存在高出血風險(如CRUSADE≥41分)，PCI術中亦推薦使用比伐蘆定，但術後不強調高劑量維持應用。出血風險低(如CRUSADE≤30分)且無HIT的患者，可使用UFH(70～100 U/kg)，盡量不與GPI聯合使用，以降低出血發生風險。無論選擇UFH還是比伐蘆定抗凝，建議監測凝血酶原激活時間(ACT)，其有效安全範圍為225～350 s。應用比伐蘆定的患者如術中ACT高於350 s，應停止或減量泵入，並於5～10 min後再次測定ACT，待ACT恢復至正常範圍後可繼續使用。
4．DAPT時程：
基於近期研究結果和國外指南建議，建議對長期使用DAPT的患者進行DAPT風險評分，以評估1年後繼續使用的風險與獲益[39,44]。增高DAPT評分的因素包括糖尿病、當前吸煙、PCI或心肌梗死病史、充血性心力衰竭或左心室射血分數<><3><>
5．抗栓藥物聯合使用原則：
多項研究顯示，常規上游(如急救車和急診室)使用GPI增加出血風險，不宜推薦。高危患者(如血清肌鈣蛋白陽性)、造影提示血栓負荷較重或未給予適當負荷量P2Y12受體抑製劑的患者可考慮靜脈使用GPI。如需聯用GPI，PCI術中使用UFH的劑量應調整為50～70 U/kg。此外，SYNERGY(Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparin, Revascularization and Glycoprotein Ⅱb/Ⅲa Inhibitors)研究[45]發現，在PCI圍術期交叉使用UFH和LMWH能增加出血風險，應盡量避免。
(二)優化介入操作減少血管徑路相關出血
在介入過程中，應強調規範操作，盡量避免發生與穿刺、推送導管或導絲等相關的出血。RIVAL(RadIal Vs femorAL access for coronary intervention)研究[46]和MATRIX(Minimizing Adverse haemorrhagic events by TRansradial access site and systemic Implementation of angioX)研究[47]結果均表明，與股動脈徑路相比，採用橈動脈徑路可顯著降低PCI術後出血和血管併發症的發生率。因此，建議盡量優先選擇橈動脈徑路以減少穿刺部位出血[48]。
(三)使用口服抗凝劑的患者減少聯合用藥
對於合併心房顫動(房顫)等長期使用口服抗凝劑(OAC)的ACS患者，儘管阿司匹林、氯吡格雷與OAC的三聯抗栓治療能減少缺血事件發生率，但其出血發生率顯著高於標準DAPT(即阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d選擇其一與OAC聯合使用)。
合併房顫的ACS患者PCI術後建議採用HAS-BLED(Hypertension, Abnormal renal and liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs and alcohol)評分法評估出血風險，對於出血低中危(0～2分)的患者，無論置入裸金屬支架(BMS)還是藥物洗脫支架(DES)，均建議PCI術後三聯抗栓藥物(OAC＋標準DAPT)應用6個月，6～12個月期間改為OAC＋單一抗血小板治療藥物；對於出血高危(≥3分)的患者，建議PCI術後口服三聯抗栓藥物1個月，然後OAC＋阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d長期治療，維持治療時間應根據臨床具體情況而定。
(四)應用質子泵抑製劑(PPI)預防消化道出血
使用PPI可減輕消化道損傷並預防出血。胃腸出血風險較高者應使用PPI：(1)胃腸道潰瘍或出血病史；(2)長期使用非甾體類消炎藥(NSAIDs)或潑尼松；(3)具有下列兩項或更多危險因素：年齡≥65歲、消化不良、胃食管反流病、幽門螺桿菌(Hp)感染或長期飲酒。建議在DAPT基礎上合用PPI(3～6個月)，6個月後可考慮繼續或間斷服用[49]。
研究顯示，部分PPI可通過細胞色素P450 2C19(CYP2C19)競爭抑制氯吡格雷的抗血小板作用，但其對臨床事件的影響尚無定論。對於服用氯吡格雷的患者，仍建議儘可能選擇泮托拉唑、雷貝拉唑等影響較小的藥物。此外，Hp感染是消化道出血的獨立危險因素，建議在長期抗血小板治療前檢測Hp，必要時給予Hp根治治療。
(五)特殊人群抗栓藥物和劑量的調整
1．高齡：
高齡(≥75歲)患者由於全身器官退化、合併症多發、葯代動力學改變、對藥物敏感性增加，常同時存在缺血和出血雙重高危因素，藥物治療的劑量與時間窗口均較窄。
高齡患者使用阿司匹林和P2Y12抑製劑的維持治療劑量無需調整。接受靜脈溶栓的STEMI高齡患者，P2Y12抑製劑建議選擇氯吡格雷，且不使用負荷量，高齡患者應根據腎功能調整依諾肝素的劑量和皮下注射間隔時間，或用出血風險較低的磺達肝癸鈉替代。高出血風險的高齡患者術中抗凝可採用比伐蘆定。需長期服用OAC的高齡患者，為降低出血風險，華法林治療的目標國際標準比比值(INR)應在1.8～2.5。調整維持劑量時，應加大INR的監測頻率，INR範圍應隨年齡增加而適當降低。
2．低體重：
低體重(<60>[50]。低體重是應用依諾肝素抗凝出血的獨立危險因素，即使是根據體重調整依諾肝素的用量，低體重的患者出血發生率依然較高[50]。
3．腎功能不全：
腎功能不全是ACS患者出血事件的獨立危險因素。建議術前常規應用估算的腎小球濾過率(eGFR)評價患者的腎功能，尤其高齡、女性、低體重或血清肌酐升高的患者(表3)[1]。
腎功能不全患者華法林在肝臟的代謝延遲，需要密切監測INR，酌情調整劑量。對於正在接受血液透析的患者應用華法林要謹慎，以維持INR於1.5～2.5為宜[51]。對於維持性血液透析的患者，需要權衡使用抗栓藥物的利弊，必要時使用單一抗栓藥物。但在血液凈化時需要根據活化部分凝血活酶時間(APTT)或ACT或抗Ⅹa因子活性來調整抗凝藥物的劑量。
4．腦血管病：
ACS合併缺血性卒中/短暫性腦缺血發作(TIA)的患者同時為缺血與出血事件高危人群。一項納入4 460例合併卒中/TIA的冠心病患者的註冊研究結果顯示，合併卒中/TIA史的冠心病患者4年再發非致命性缺血性卒中風險增加近3倍，再發出血性卒中風險增加1倍[52]。因此，此類患者使用抗栓藥物需要格外謹慎，治療前應全面評估獲益與風險。
缺血性卒中的急性期及二級預防的研究均顯示，抗血小板治療有較好的安全性，使用DAPT甚至還有獲益[53]。因此，ACS合併缺血性卒中/TIA的患者建議抗血小板治療。對於急性缺血性卒中合併房顫、合併顱內靜脈系統血栓以及防治深靜脈血栓的患者，可考慮抗凝治療。合併TIA的ACS患者使用P2Y12受體抑製劑建議優選替格瑞洛，卒中發生1年內的患者建議優選氯吡格雷，卒中發生超過1年者仍建議優選替格瑞洛[54]。
既往有腦出血病史的ACS患者，抗血小板或抗凝治療是否會增加再次腦出血風險尚不明確。鑒於PLATO(PLATelet inhibition and patient Outcomes)研究排除了6個月內有腦出血及其他嚴重出血的患者，有腦出血史者不建議選用替格瑞洛[55]。一般認為，腦出血病史時間越長，抗栓治療可能越安全。建議臨床上結合ACS的危險分層、缺血與出血風險以及腦血管病史的類型與時間等因素，由心血管內科與神經內科醫生聯合評估此類患者抗栓治療的必要性，並制定合理的用藥方案。
5．血液系統疾病：
據統計，在接受PCI的冠心病患者中約有6%合併血小板減少(<>9/L)，其出血事件發生率也明顯增高。研究表明，基線血小板數量減少是住院病死率增高的獨立危險因素[56]。通常認為，平均血小板計數<>9/L是應用抗血小板藥物和抗凝治療的臨界點，但並不建議以單一的血小板計數判斷能否接受抗栓治療，而應綜合判斷患者的臨床狀況、血栓形成及出血風險等。如治療前血小板減少至(30～40)×109/L，應盡量選擇對血小板影響較小的藥物，如PCI術前抗凝可選用磺達肝癸鈉，術中抗凝可選擇比伐蘆定。
在抗栓治療過程中，若出現血小板減少至<>9/L(或者較血小板計數基礎值相對下降>50%)，可酌情全部或依次停用可能導致血小板減少的抗栓藥物[57]。對於血小板計數升高的患者，往往出血風險與缺血風險並存，建議在密切監測血小板功能的基礎上，適當增加DAPT強度，並探尋原發疾病，進行針對性治療[58]。
參考文獻（略）
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