一文讀懂|前列腺癌內分泌治療的合理用藥

醫脈通導讀

近年來，隨著前列腺癌發病率的上升，2012年我國腫瘤登記地區前列腺癌發病率為9.92/10萬，被列為男性惡性腫瘤發病率的第6位。前列腺癌在早期不易被發現，通常確診時病情已發展至晚期，主要癥狀是尿血、尿痛及骨痛。

隨著科學家對前列腺癌的深入研究，前列腺癌的治療手段和用藥方式也在不斷更新。目前，前列腺癌的治療手段很多，如手術、激素、化療、放療以及中藥治療等，但古老的雙側睾丸切除術已很少使用，僅有少數晚期老年患者或有特殊要求的患者在使用。

1941年Huggins和Hodges發現了手術去勢可延緩轉移性前列腺癌，首次證實了前列腺癌對雄激素去除的反應性，奠定了前列腺癌內分泌治療的基礎。任何去除雄激素和抑制雄激素活性的治療均可稱為內分泌治療方案。

就目前來說，內分泌治療是治療進展性前列腺癌和轉移性前列腺癌的重要手段之一，也被推薦為III、Ⅳ期前列腺癌患者的一線治療方法。

對轉移性前列腺癌，若持續7個月內分泌治療後患者PSA≤4 ng／ml，需考慮選擇間歇內分泌治療；

若PSA>4ng／ml，則推薦首選連續內分泌治療；當連續內分泌治療存在明顯影響生活質量的情況時，患者在充分知曉並嚴格依從複查的前提下可謹慎考慮實施間歇性內分泌治療。

然而，對於非轉移性前列腺癌，應選擇連續內分泌治療還是間歇性內分泌治療仍存在爭議，需開展更多臨床試驗進行研究進行論證。

目前臨床內分泌治療方案分為：1. 手術或藥物的去勢；2. 單一抗雄激素治療（AAM）；3. 雄激素生物合成抑製劑；4. 最大限度雄激素阻斷（MAB）；5. 間歇內分泌治療；6. 輔助內分泌治療。本文基於臨床內分泌治療及用藥進行了概括和總結，分享給大家。

手術去勢和藥物去勢

手術去勢主要是雙睾丸切除術，此手術可讓患者血漿睾酮水平迅速且持續降低到最底水平， 80%的病人前列腺體積及腫瘤可縮小，癥狀可緩解，但對於少數患者此方法治療無效，一般會結合或首選藥物去勢治療。

藥物去勢最主要的一類藥物為長效的LHRH類似物從而抑制睾酮生成，通常用藥2—4周後達到去勢標準，但有10％的患者無法達到(<50>

反跳現象通常出現在用藥後2～3 d，持續1周。對於已有骨轉移脊髓壓迫的患者，應慎用LHRH類似物，可選擇迅速降低睾酮水平的手術去勢、LHRH拮抗劑或LHRH類似物聯合應用抗雄藥物。針對不同的LHRH類似物抑製劑，考慮不同的使用，以保證不同患者對藥物的需求。

目前常用的LHRH類似物抑製劑有亮丙瑞林和雷諾德。其中，亮丙瑞林3.75mg，肌肉注射，每月一次。雷諾德3.6mg，皮下注射，每月一次。但是，單獨使用諾雷德注射的早期，LH受到刺激，睾酮在2-3周內分泌增生，令病人處於「急性加劇 期」，臨床癥狀可加重，如骨瘤加劇，骨髓貯存不足，脊髓受壓，甚至偏癱及死亡。故開始使用LHRHa前及過程中應給予抗雄性激素製劑。

單一抗雄激素治療（AAM）

單一抗雄激素治療通過應用較高劑量的雄激素受體拮抗劑，抑制雄激素對前列腺癌的刺激作用及雄激素依賴前列腺癌的生長，而且幾乎不影響患者血清睾酮和黃體生成素的水平。

此治療方案適用於局部晚期，腫瘤無轉移的患者。常用藥物為非類固醇類抗雄激素類藥物，例如卡魯胺。在服用期間，患者性能力和體能均明顯提高，心血管和骨質疏鬆發生了降低。

雄激素生物合成抑製劑

雄激素生物合成抑製劑是經過最大限度雄激素阻斷（MAB）治療後，病人臨床癥狀及各項生化指標均可轉好，1-2年過後腫瘤發生進展，停止最大限度雄激素阻斷（MAB）後，1年以上約40%的病人癥狀及各項生化指標又獲得緩解。

前列腺癌接受去勢治療後，體內仍存在低水平雄激素，前列腺也可產生雄激素，醋酸阿比特龍通過抑制雄激素合成途徑的關鍵CYP17，從而抑制睾丸、腎上腺和前列腺癌細胞的雄激素合成。

最大限度雄激素阻斷（MAB）

最大限度雄激素阻斷（MAB）是指同時去除睾丸和腎上腺的雄激素作用，方法是患者在接受去勢治療的同時，給予抗雄激素治療，以達到理想的前列腺癌治療效果。

推薦用藥方案：

康士得：50mg，每日1次，口服中達去勢水平。首次給葯後就可達到有效血液濃度，代謝雜質少，但無生物後活性。可出現男性乳腺增生、潮紅，沒有其他內分泌作用。

諾雷德+康士得：諾雷德3.6mg，皮下注射，每月1次；康士得50mg，每日一次。在運用

間歇內分泌治療

在雄激素低水平狀態下，能夠存活的前列腺癌細胞通過補充的雄激素獲得抗凋亡潛能而繼續生長，從而延長腫瘤進展到激素非依賴期的時間，從而提高患者生活質量，降低治療成本，可能延長腫瘤對雄激素依賴的時間，與傳統內分泌治療相比可能具有生存優勢。

此方法更適於局限性病灶以及經過治療後局部複發者，局部晚期患者，無法通過根治性手術或放療治療的患者。

接受間歇內分泌治療具有良好的依從性，其停葯標準有以下2點：

1. 無臨床進展；

2. 用藥至少9個月，PSA<0．2>

在停葯監測期，需要密切監測PSA和睾酮水平的變化，一般每3～6個月複查1次，必要時行影像學檢查。當PSA>4 ng／ml後，或出現臨床進展，需再次開始內分泌治療，至少連續治療6～9個月，如此循環往複，直至出現去勢抵抗的徵象。

輔助內分泌治療

輔助內分泌治療是指前列腺癌根治性切除術後或根治性放療後，輔以內分泌治療。治療切緣殘餘病灶、殘餘的陽性淋巴結、微小轉移病灶，提高長期存活率，是通過最大限度阻斷雄激素，藥物或手術，抗雄激素治療，如甾體類和非甾體類。

來自中華醫學會泌尿外科學分會(CUA)前列腺癌指南2014版輔助內分泌治療適應症有以下幾點：

1. 根治術後病理切緣陽性，在根治性前列腺切除術前，對前列腺癌患者進行一定時間的內分泌治療，採用LHRH-a聯合抗雄激素藥物的MAB方法，也可單用LHRH-a或抗雄激素藥物；

2. 術後病理淋巴結陽性(pN+)；

3. 術後病理證實為L期(pT3)或≤T：期但伴高危因素(Gleason>7，PSA>20ug／L)；

4. 局限性前列腺癌若伴有以下高危因素(Gleason>7，PSA>20ug／L)，在根治性放療後可進行輔助內分泌治療；

5. 局部晚期的前列腺癌放療後可進行輔助內分泌治療。

參考文獻

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