ASCO2014：乳腺癌研究50年

07-01

危險分層與預防

20 世紀 60 年代中期，人們對哪些是乳腺癌的危險因素認識還局限，只知道母親或姐姐（妹妹）中有人是乳腺癌，自己患乳腺癌的風險會增加。真正揭開乳腺癌危險因素的時間是在 1981 年——第一個揭示乳腺癌危險因素的研究出現。

該研究結果發現，家族中如果有 BRCA1、BRCA2 基因突變，其患乳腺癌和卵巢癌的風險大大增加。隨後 BRCA1、BRCA2 基因突變檢測成了商業化，凸顯了針對高危患者進行有效降低乳腺癌風險策略的必要性。

隨著對乳腺癌其他危險因素的不斷認識，新的乳腺癌風險可通過 Gail 模型或其他有效驗證手段 (包括 Tyrer-Cuzick 法) 進行確定。

針對不同患者進行危險分層所產生的最重要結果是不一定每一位患者都要接受雙側預防性乳房切除術（BPM）了，過去部分患者僅僅因為乳房有腫塊或多次活檢提示非反應增生而需行 BPM，其他沒有任何乳腺癌的高危因素，這一點非常不合理，可能對患者心理和生理產生巨大影響。

對於高危患者，手術仍然是降低風險的一種選擇。BPM 可使 BRCA1 和 BRCA2 基因突變患者的發病率下降 90%，但雙側輸卵管切除術卻只能使乳腺癌的發病率下降 50%、卵巢癌的發病率下降約 80%。針對高危人群的篩查，有研究結果表明：MRI 較鉬靶或 B 超更好。

美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組（NSABP） P1 研究結果表明，藥物預防同樣可以降低乳腺癌風險。該試驗中，服用 5 年他莫昔芬可使雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌的發病率下降 50%。

隨後的研究結果表明，雷洛昔芬可預防骨質疏鬆症，該葯原本用於乳腺癌的治療，但療效甚微。芳香化酶抑製劑同樣被證明可降低乳 ER 陽性乳腺癌發病率。對於 ER 陰性乳腺癌目前只有手術可以降低發病風險。

局部治療

20 世紀 60 年代，乳腺癌根治術仍是乳腺癌標準的手術方式。但 NSABP B04 試驗將腋淋巴結陰性的患者分為根治術、全乳切除術加腋窩放療和全乳切除術，如果有淋巴結轉移，作腋窩淋巴結清掃（ALND）三組，結果表明患者在生存期方面沒有明顯差異。

該研究證實了乳腺癌是「全身性疾病」的假說，局部治療可能不能改變患者的生存期，這為改良根治術開啟了大門，同樣也為保乳手術（BCT）提供了臨床試驗支持。

一項薈萃分析結果發現 BCT 加全乳放療組患者的生存期與乳腺癌根治術組患者生存期無明顯差異，即使在長期隨訪中兩組患者的生存期也沒明顯差異。隨著時間的推移，接受 BCT 後的局部複發率逐漸下降，並且與接受乳腺癌根治術患者局部複發率無明顯差異。ER 陽性乳腺癌患者 10 年複發率大約為 2%-3%，ER 陰性乳腺癌患者為 6%-8%。

腋窩淋巴結清掃作為整個乳腺癌治療過程中的一部分，同樣也發生了巨大變化。前哨淋巴結活檢（SLNB）在部分乳腺癌患者中已作為常規手術替代腋窩淋巴結清掃。SLNB 是一種早期判斷淋巴結是否受累的檢查方法，可降低術後併發症的發生率及其程度，改善術後生活質量。

儘管在淋巴結陰性疾病患者中，SLNB 可以代替 ALND，但美國外科腫瘤學會（ACOSOG）的 Z0011 研究比較了正準備接受 BCT、僅有 1 顆或 2 顆淋巴結陽性的患者是否需要行 ALND，發現有很大爭議。

該研究是在 NSABP B04 研究結果的基礎上進行的。NSABP B04 研究結果發現，有淋巴結轉移且未接受淋巴結清掃與放化療的情況下，只有一半患者出現腋窩淋巴結侵犯。

Z0011 研究比較了淋巴結陽性患者接受 BCT+ 全乳放療與化療作為標準的治療方案外，輔助治療是否可以縮小手術的範圍。與僅接受 SLNB 相比，接受 ALND 未能提高患者的生存期與局部複發率，而且顯著增加患者的複發率。

乳腺癌根治術可使患者的胸壁感覺永久性喪失，腫塊切除術與 SLNB 可使患者淋巴水腫的發病率增加。接受 BCT 患者的預後改善，但在美國接受乳腺癌根治術（特別是對側預防性乳房切除術）的患者越來越多，這似乎有點矛盾。研究表明這是患者的意願，並非醫生推薦，了解患者為什麼作出這樣的選擇對今後的治療選擇非常重要。

局部放療的演變

手術方式發生變化的同時，放療也出現了諸多變化。乳房切除術後放射治療（PMPT）近來被廣泛研究。長久以來人們一直認為有 4 顆或更多腋窩淋巴結侵犯的患者應接受 PMPT。

但 2005 年 Oxford Overview Analysis 的結果表明，乳腺癌根治術或 BCT 後接受 RT 可改善患者預後使乳腺癌局部治療產生很大的變化，之前所認為的乳腺癌是一種「全身性疾病」的假說可能不成立。無論是淋巴結陽性或淋巴結陰性患者，局部放療都可以提高患者生存期。

輔助治療

20 世紀 50 年代到 60 年代，乳腺癌患者即使接受乳腺癌根治術也會複發，那麼原因到底是什麼呢？研究人員發現腫瘤的微轉移正是手術治療失敗的主要原因。要想提高患者生存率，必須術後輔助化療；這個概念在今天已經得到廣泛認識。

Bonadonna 等的一項早期研究結果表明，術後輔助環磷醯胺，氨甲喋呤，5- 氟尿嘧啶（CMF 方案）可改善患者預後。2005 年 Oxford Overview Analysis 結果表明，對於年齡 <50 歲患者，術後輔助以包括蒽環類化療藥物的方案可使患者的死亡率下降 38%；年齡在 50-59 歲的患者，術後輔助化療死亡率可下降 20%。化療方案中如果包含紫杉類藥物可使患者的複發率和死亡率進一步下降。

靶向治療

20 世紀 70 年代，乳腺癌靶向藥物治療研究啟動。選擇性雌激素受體調節劑他莫昔芬和所有的內分泌治療都是針對雌激素受體蛋白，該蛋白在 80%-90% 的乳腺癌患者中表達。他莫昔芬可減少複發率，但不能延長患者生存期，對於絕經後的乳腺癌患者治療效果有限。

一項納入 80，000 例絕經前和絕經後乳腺癌患者薈萃分析結果表明，他莫昔芬可降低淋巴結陽性和淋巴結陰性患者的死亡率（前提是患者的激素受體陽性），其中 <40 歲患者的死亡率下降 39%，>70 歲患者的死亡率下降 37%。

隨後的研究結果表明，芳香化酶抑製劑可提高患者的無疾病生存期（DFS），絕經後乳腺癌患者接受內分泌治療可減少治療的副作用，但內分泌治療的最佳時機目前正在研究。部分研究結果表明（例如：ATLAS，ATTOM 和 MA17 研究）內分泌治療最少要持續 10 年。

HER2 靶向治療

乳腺癌的治療已進入分子分型時代，人表皮生長因子受體 2（HER2）陽性乳腺癌在所有乳腺癌患者中約佔 20%-30%，靶向藥物出現之前，此類患者被認為是預後較差的一類。HER2 是乳腺癌明確的預後指標。

作為第一個靶向 HER2 的人源化單克隆抗體，曲妥珠單抗的問世改變了 HER2 陽性乳腺癌患者的預後，自 1998 年在美國獲批上市治療晚期乳腺癌後，適應症逐漸擴增至 HER2 陽性早期乳腺癌，影響了乳腺癌的診治模式。

所有關於乳腺癌術後輔助治療的臨床研究都提示，與單純手術相比，手術加抗 HER2 治療藥物曲妥珠單抗能提高患者 DFS 率，大部分臨床試驗也顯示 OS 率有所提高。

對於 HER2 陽性晚期乳腺癌，體外及動物實驗已顯示曲妥珠單抗和多種化療藥物如紫杉類、鉑類等均有協同作用。對於蒽環類化療失敗的 HER2 陽性乳腺癌，曲妥珠單抗可聯合長春瑞濱、鉑類、卡培他濱、吉西他濱等其他化療藥物；對於 HER2 與激素受體陽性的絕經後轉移性乳腺癌患者，可採用曲妥珠單抗聯合芳香化酶抑製劑治療。

新輔助治療

目前抗 HER2 研究進展一是方案優化，一是針對 HER2 信號傳導通路的藥物開發。HER2 是跨膜蛋白，針對細胞外區開發的藥物均為抗體如曲妥珠單抗等，針對細胞內區的為酪氨酸激酶抑製劑如拉帕替尼等。新的輔助化療藥物最初是用於不能接受手術的患者，目前在臨床中已廣泛使用。

多個研究結果表明，接受新輔助化療與術後輔助化療患者的生存期無明顯差異。對於腫瘤負荷較高的患者，新的化療藥物可減輕腫瘤負荷，為 BCT 創造條件，並且對於淋巴結陰性患者可減少腋窩淋巴結的清掃。

個體化治療

過去的 50 年，隨著對乳腺癌生物學的不斷了解，其治療也發生了變化。NSABP B04 結束了乳腺癌根治術時代，化療同樣可使大部分患者受益。乳腺癌並非單一疾病，以往針對所有患者的單一化療方案已不再適用，針對不同患者的個體化治療時代即將來臨。

正在進行的 TailRx，Mindact 和 RxPonder 試驗將告訴我們哪類患者 ER 陽性，是否有淋巴結侵犯，哪類患者適合單純化療與內分泌治療，哪類患者對現有的治療方案耐葯，需要輔助新的靶向藥物，這些結果都非常值得期待。

此外，儘管目前針對乳腺癌的治療方法有手術，放療和化療等，但這些方法如何靈活運用來提高患者生存率還需要進一步研究。

放療儘管局部治療有效，也可防止局部複發，對提高患者生存期也有一定作用，但化療可顯著降低患者的局部複發率。這些治療方案的整合是未來研究的一個重點。

總體來說，過去的 50 年是令人振奮的 50 年，乳腺癌的治療從傳統的乳腺癌根治術與放療轉變為多模式、個體化治療，提高了患者的生存率。未來的 50 年，希望在乳腺癌的預防、診斷與治療上有更大的進展。

乳腺癌研究進展大事記

編輯：王學禮