楊水祥：心衰合併房顫的機制與治療進展

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1.引言

心力衰竭和心房顫動已成為21世紀的流行病[1]，部分原因是由於人群整體壽命的增加以及心血管疾病治療方法的改進。兩者的發病率在逐年增加，導致全球醫療保健的服務成本急劇上升[2-4]。預計AF的發病率在未來20年將翻一番[5,6]，到2030年僅歐洲每年將有12-21.5萬新發病例[7]。AF在成人HF中十分常見。AF在所有成人HF中的患病率約為13％至27％，甚至在重度心衰患者中可高達50％[1]。因此，這兩種疾病的組合將對醫療保健產生巨大的影響。

HF和AF的病理生理學和危險因素非常類似，受影響的患者通常為老年人 [8,9]。心房纖顫是既可以HF的原因也可以作為HF的後果，兩者的相互作用導致心肌收縮和舒張功能障礙。AF使HF的發生風險增加3倍[10]。反之亦然，HF患者心臟的結構和神經激素變化使得AF的發生和維持成為可能[11]，對射血分數減少（HFrEF）的心衰患者及射血分數保留（HFpEF）的心衰患者均是如此。無論哪種情況首先發生，同時伴有HF和AF的患者的預後更差[12,13]。鑒於HF和AF的不良後果，為這些患者尋找有效的治療方法是至關重要的，但也極具有挑戰性，研究顯示治療方法在一種或另一種疾病中有效，在同時伴有HF和AF的患者中也有效[14,15]。本文總結了HF和AF的發生機制和相互關係，並把治療和循證支持的證據結合起來，以提供最佳的治療措施。

2.心衰患者房顫的發生機制及病理生理

HF和AF具有類似的危險因素和病理生理過程。吸煙、肥胖、糖尿病、高血壓、慢性腎臟病、睡眠呼吸暫停和冠狀動脈疾病等都會導致HF和AF發病風險增加[16]。在HF患者中，神經激素失衡和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的過度激活導致心室充盈壓和後負荷增加。這些改變可以導致左心房增大及纖維化，進而導致心臟傳導異常及AF的發生和維持[17-21]。RASS也直接促使致心律失常的心肌重構，其中血管緊張素II（AngII）可導致心肌纖維化[22]。HF患者也表現出鈣調節異常和鈣超載，這可導致後去極化和心律失常[23]。

心房顫動可通過許多機制促進HF的發展。AF患者心房肌無效收縮不利於左室（LV）充盈，並且可使心輸出量降低20％-25％，特別是在具有心肌舒張功能障礙的患者中[24]。AF患者不規則和快速的心室率可導致LV功能障礙，並且在一些患者，心動過速可導致心肌病[24,25]。在心室收縮功能改善之前恢復竇性心律可增加每搏輸出量[26]。這可解釋某些些HF患者在心臟復律後可迅速獲得血流動力學改善。

3.心衰合併房顫的預防

Framingham研究顯示，在同時伴有AF和HF的患者中，41％的患者HF發生於AF之前，38％患者AF發生於HF之前，其餘21％患者的AF和HF同時發生[12]。在已診斷為AF的患者中，儘管尚無有效的治療方法證明能夠有效預防HF的發生，但治療某些可糾正的CV疾病危險險因素（特別是高血壓），有效的節律控制以及治療相關的伴隨疾病（例如睡眠呼吸暫停綜合征）似乎是明智選擇。

如何預防已知HF患者AF的發生，隨機對照試驗（RCT）的薈萃分析表明血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）和血管緊張素受體阻斷劑（ARB）降低了AF的發病風險[27] ，相應的RR為0.79（95％CI 0.62-1.00）和RR為0.78（95％CI 0.66-0.92）[28]。坎地沙坦在CHARM試驗中的數據顯示，ARB可以降低HFrEF和HFpEF患者AF發生風險[29]。對HFrEF且為竇性心律的患者分別給予β-受體阻滯劑與安慰劑，β-受體阻滯劑可明顯降低AF發生率（OR為0.67；95％CI 0.57-0.79）[14]。

4.房顫合併HFrEF患者的管理

目前，臨床醫生對於AF合併HFrEF患者的治療常常集中在對其中之一的管理策略。研究人員已經開始調查某些治療方法在AF合併HF的患者中是否有所差異，但目前的證據是十分有限。存在血流動力學不穩定的患者應該緊急復律,並制定抗凝措施以防止血栓栓塞，同時應用利尿劑以維持體液平衡來減少HF的癥狀。隨後的治療應該具有目標性，包括室率控制和ACEI的應用，儘管證據有限。對室率控制難以改善癥狀的患者，應儘早的節律控制，並應考慮非藥物治療手段，並對伴隨的心血管疾病，特別是冠心病和高血壓，採取更為積極地治療措施。

4.1 抗凝治療

腦卒中是AF的最嚴重的併發症，最常見的原因是左心耳血栓形成導致腦動脈栓塞。 AF患者血栓形成是由心房（耳）內血流停滯和內皮細胞功能紊亂所致。使用維生素K拮抗劑（VKA,例如華法林）或非VKA拮抗劑（例如NOAC）可使至少2/3的AF患者避免腦卒中的發生[32，33]。左室射血分數的減少與腦卒中獨立相關[34]，在合併HFrEF與AF的患者中，腦卒中的風險增加了兩倍[35]。儘管沒有臨床試驗研究這種特定人群，來自NOAC- RCTs的亞組數據表明對AF的抗凝治療效果與合併HF的AF患者的抗凝效果是相似的[36-40]。但在沒有絕對禁忌症的情況下，在所有合併HF和AF的患者中抗凝治療是必需的。與VKA相比較NOAC的顱內出血率更低[33]。由於NOAC具有更優的風險獲益比，對體弱的老年患者，與VKA相比，NOAC是更優的選擇，特別是那些具有較高跌倒風險的患者。此外，NOAC易於使用和監測，對具有認知功能缺陷和運動障礙的患者具有更好的依從性和安全性。

4.2 指南推薦

使用袢利尿劑和噻嗪類利尿劑以減少心衰患者的容量負荷進而改善臨床癥狀非常重要。神經體液因素和RAAS的活化在HF患者中已被詳盡描述[41]。ACEI已被證明可顯著降低HFrEF患者的死亡率、心臟性猝死和住院率[42]，但沒有試驗研究他們在合併AF患者中的益處。在不耐受ACEI的情況下，推薦ARB作為ACEI的替代藥物治療，並且有許多RCTs支持它們在HFrEF患者中使用[41]。在CHARM研究中，對於HFrEF合併AF的患者，坎地沙坦可顯著降低這部分患者的CV死亡率或HF住院率（HR 0.83; 95％CI 0.69-0.99），與沒有AF的患者類似（HR 0.84; 95％0.77-0.92）。相比之下，厄貝沙坦沒有減少因HF、卒中、心肌梗死、或因血管疾病死亡的複合終點。對於具有HF病史的患者，厄貝沙坦與安慰劑相比HR為0.90（95％CI 0.75-1.08）[44]。應當指出，這兩個結果都是事後比較的亞組分析。

β-受體阻滯劑已作為HFrEF患者標準化治療部分，與安慰劑相比，許多RCTs研究已經證實β受體阻滯劑可降低全因死亡率，CV死亡率和住院率。在這些研究對象中，存在8％到23％的房顫患者[14]。β-阻滯劑與安慰劑相比，在降低竇性心律組的全因死亡率方面，經調整過的HR為0.73（95％CI 0.67-0.80），在AF組，HR為0.97（95％CI 0.83-1.14）[14]。對AF患者的所有亞組分析中包括年齡、性別、NYHA分級和基線心率，均未獲益。儘管有超過3000名參與者的樣本量，包括CV住院率和複合終點在內的次級臨床結局也沒有顯著減少[14]。因此，臨床醫生不應過於期盼在伴有AF的HFrEF患者中β-受體阻滯劑的使用可明顯改善預後，但這並沒有危害，患者可能有其他適應症，如心悸癥狀或心率的控制等。我們目前正在研究這種療效差異是否因AF患者的心率、LVEF或其它原因導致。

鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA），例如螺內酯和依普利酮被推薦用於在用ACEI和β-受體阻滯劑治療後仍具有癥狀的所有HFrEF患者（NYHA II-IV級）[41]。雖然有關MRA的大多數研究數據是正面的，但在心房顫動和充血心力衰竭（AF-CHF）試驗中，螺內酯可增加死亡率（HR 1.4；95％CI 1.1-1.8）[47]。但也不可能排除混雜因素導致這樣的研究結論（例如重症患者接受MRA治療）。在螺內酯與安慰劑的隨機評價研究中沒有報道參與者有關房顫的基線數據[48]。而依普利酮對有或無AF病史的HFrEF患者的CV死亡率或HF住院率的影響是相似的 [49]。

總之，在HFrEF伴AF的患者中，有關ACEI，ARB或MRA降低死亡率的證據是有限的;然而，它們的使用仍然被推薦以減少HF患者心臟重構等，並且目前的研究證據表明β-受體阻滯劑對這部分患者的死亡率和再住院率的影響呈中性。

4.3 房顫患者的室率和節律控制

儘管亞組數據表明竇性心律的維持可改善AF患者的預後[50]，但臨床試驗未能證明室率或節律控制策略孰優孰劣。例如，在AF-CHF試驗中，在HFrEF患者中（NYHA II-IV級），室率控制和節律控制對這部分患者CV死亡率的影響無明顯差異（HR 1.06，95％CI 0.86-1.30,P = 0.59），在全因死亡率和HF惡化方面也有類似的發現[51]。節律控制未能改善生存率的原因是多方面的，包括治療方法有限及治療措施的不良反應。竇性節律可能難以實現和維持，特別是在HF患者中。在AF-CHF的節律控制組中，82％的患者服用胺碘酮，27％的患者在隨訪中發展為AF，58％的患者至少有一次陣發性房顫的發生[51]。另一方面，在導管消融治療房顫的研究中，竇性心律的恢復可顯著改善左心室功能 [52]。雖然在CV預後方面無明顯差異，但在合併AF和HF的患者中竇性心律維持時間越長，嚴重心室功能障礙的發生率將減少（NYHA III級，27％ vs.35％，P<0.0001）[53]。崔等指出對於AF合併HF並以藥物作為一線治療的患者，節律控制不優於室率控制，且增加住院率。但目前的指南仍然推薦已接受充分室率控制後仍有房顫相關癥狀或心衰癥狀的患者可接受節律控制[54]。

4.4 室率控制策略

在此，我們討論3種可用於室率控制的藥物：

β阻滯劑：如前所述，β阻滯劑似乎不會降低HFrEF合併AF患者的死亡率或住院率[14]。然而，它們廣泛用於房顫患者的室率控制，包括近期和長期管理。在HF合併快速AF患者治療中，因這部分患者交感神經異常緊張，與地高辛相比，β阻滯劑可明顯減慢心室率 [59]。由於β-受體阻滯劑的負性肌力作用，啟動β阻斷劑治療時需要緩慢增加劑量，從而平衡心率與其他血流動力學參數。對於心率的長期控制，β阻斷劑在傳統上仍是臨床醫生的一線選擇[60]。

地高辛：強心苷類藥物，例如地高辛和洋地黃毒苷，DIG試驗顯示在竇性心律的HF患者中地高辛的應用並沒有使這部分患者獲益[61,62]。但是，地高辛組的患者住院次數減少。在許多RCTs的觀察性研究中，人們一直擔心地高辛會增加死亡率[63]，但同樣有一些研究沒有發現地高辛的使用與死亡率增加有關[64-67]。在對所有地高辛組與對照組的系統評價中表明，非隨機評估的主要問題是臨床醫生更有可能對最嚴重的HF和（或）AF患者使用地高辛，這導致了即使採用複雜的統計模型也無法調整的偏倚[55]。遺憾的是，目前沒有直接的RCT比較地高辛在房顫患者中的使用。在有進一步證據支持之前，地高辛應謹慎地用於合適的患者，不考慮對死亡率的影響[55]。

鈣離子通道阻滯劑：非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑（維拉帕米或地爾硫卓）不推薦用於左室功能障礙的患者，因為這些藥物具有負性肌力作用，儘管數據有限[41,68]。在地爾硫卓應用於心肌梗死後患者的多中心臨床試驗中，患者在心肌梗死後3-15天被隨機分配到地爾硫組或安慰劑組[69]。包括490例有肺淤血證據在內的心衰患者，心源性死亡或非致死性再梗的複合性臨床事件增加（HR 1.41,95％CI 1.01-1.96）。在隨後的分析中，在LVEF <40％的患者中，地爾硫卓增加了遲發性心力衰竭的發生 [57]。在維拉帕米心肌梗死試驗中對心肌梗死後發展為HF的患者，維拉帕米沒有改善臨床結局[58]。

在HFrEF合併AF患者中室率控制的目標：RACE II試驗的結論發布後，AF患者初始的治療可採用更為寬鬆的室率控制策略（靜息心率<110次/分）。將614名永久性AF患者隨機分為靜息心率心率<80bpm，中度運動時心率<110bpm，結果顯示每組的複合臨床事件是相似的[70]。同樣在再住院率或癥狀緩解方面也沒有明顯差異[71]。15％的患者LVEF <40％，但是仍然不清楚如果這些策略是否適用於HFrEF的AF患者。然而，這些發現與其他研究結果一致[4,72,73]，並且表明AF患者的心率更多地是疾病的標誌而不是藥物治療的靶點，如果癥狀能被有效控制同時避免心動過速的發生，則寬鬆的室率是可接受的。值得注意的是，其他指南建議在有癥狀房顫和左室功能障礙的患者中繼續將靜息心率控制在80 bpm以下[74]。

4.5 節律控制策略

電復律：節律控制的第一步是恢復竇性心律，這通常需要電復律。當房顫導致明顯血流動力學不穩定時，緊急電復律是被強烈推薦的。在有明顯癥狀的持續性房顫的患者中可行擇期電復律。不幸的是心臟電復律轉復後AF的複發是常見問題（在6個月內為0-50％），特別是在HF患者中[75,76]。超過半數接受電復律的房性心律失常患者存在心力衰竭[77]。

抗心律失常藥物：在AF伴HFrEF患者中用於維持竇性心律的抗心律失常藥物（AAD）僅限於多非利特或胺碘酮。然而，多非利特並未在在歐洲批准上市。兩種藥物都有相關的安全問題。其他AAD不推薦用於HFrEF的患者。當抗心律失常藥物用於治療HF患者的AF時，應儘力避免藥物的副反應。

導管消融術：已經顯示導管消融治療可明顯改善AAD治療失敗的房顫患者的臨床預後。因此，在臨床實踐中，導管消融治療有所增加[87]。周鑫斌等指出導管消融能顯著增加心房顫動合併心力衰竭患者LVEF值而有效改善心功能，且其併發症發生率與總體相當。觀察性數據表明，在AF伴HF患者中，消融後LVEF提高11.1％（95％CI 7.1-15.2）[52 ]。在HF伴AF的患者中，導管消融術後AF的複發率明顯增高[88]，這導致需要額外的消融程序[89,90 ]。PABA-CHF試驗比較了在81例藥物難治性AF和輕至中度HF患者中，對比房室結消融聯合心臟再同步治療（CRT）與導管消融術的療效。在導管消融組中，71％患者無需AAD即可維持竇性心律。隨機分為導管消融組的患者具有更高的生活質量，更長的6分鐘步行距離及和更高的LVEF。ARC-HF試驗也報道了類似的結果[92]。最近，對比導管消融術與胺碘酮在治療心力衰竭或植入性ICD / CRTD伴房顫患者的試驗表明，導管消融組具有更好的臨床預後，包括更大程度地維持竇性心律[93]。關於哪種消融方法對持續性房顫患者恢復竇性心律最有效仍存爭論，但複雜電描記引導的消融和額外線性消融都未提高療效[94]。

認識到經皮導管消融對更多類型AF患者的局限性，出現了導管消融的替代治療方法，包括外科手術消融和混合消融。外科經橫膈內鏡治療方法適用於非連續的心外膜消融。這種消融方法聯合導管消融可完全使肺靜脈隔離。傳統的外科消融治療，如Cox-Maze手術，也有作用，特別是當HF患者伴有AF癥狀行換瓣手術或行血運重建手術治療時[96]。伴有HF患者的數據表明，Cox-Maze手術在LVEF <40％和有癥狀的HF患者中可能是安全有效的，在6個月隨訪期中維持竇性節律的患者比例>80％[97]。

4.6 晚期心衰患者的非藥物治療

對有心衰癥狀、LVEF≤35％、QRS波群時限≥120毫秒的心衰患者CRT可降低死亡率及再住院率[98]。25％至50％適合CRT治療的患者合併AF，儘管在關於CRT治療的隨機試驗中並未詳細描述[99]。目前，CRT是HF合併AF患者推薦的IIA級治療方案[100,101]。房顫患者的房室不同步和快速心室率可能降低患者對CRT治療的獲益，有研究表明，房室結消融後患者可明顯獲益[102,103 ]。薈萃分析表明，AF患者對CRT的無反應率較高（35％vs. 28％，P = 0.001）[102]。8951例AF合併HF的患者中，與單獨ICD治療相比，CRT-D治療可降低全因死亡率和HF再住院率[104]。因此，儘管AF患者的反應率較低，但仍應密切對這部分患者進行隨訪，必要時對合適的患者行CRT，應盡一切努力確保嚴格的室率控制以確保雙心室起搏儘可能接近100％[105,106]，並避免不適當的放電，在對藥物治療難以控制的心動過速患者應考慮行房室結消融。

5.心動過速性心肌病

心動過速引起的心肌病是AF公認的併發症，可影響3％至25％的房性快速性心律失常患者[25,108]。幾種機制被用於解釋心動過速心肌病形成的原因，包括L-型鈣通道和β-腎上腺素能受體的減少、細胞內鈣增加以及攣縮舒張、升高的左心室舒張壓導致心肌血流減少、氧化應激、甚至局部RASS的激活[109]。

在既往沒有CV病史，由AF導致快速室性心律失常引起的新發心力衰竭患者應該考慮該病的可能性。當評估AF和左室功能障礙的患者時，重要的是排除導致心室功能障礙的其他潛在病因，例如心肌缺血。一旦缺血被排除，非缺血性心肌病的其他指標也應評估（例如左心室肥大，酒精或藥物濫用，浸潤性心肌病等）。最重要的是要強調心動過速性心肌病沒有明確的診斷標準，並且在大多數已診斷CV的患者中明確心動過速性心肌病的診斷是困難的[19]。

一旦開始啟動抗凝治療血栓形成的風險就會降低，應用心臟電復律恢復竇性心律。一些方法可用來維持竇性心律：短期（3個月）使用胺碘酮或進行導管消融治療。心室功能恢復可能需要6周時間[110]。心動過速性心肌病的患者接受導管消融治療後，與沒有結構性心臟病的患者相比具有相似的臨床結局[110]。

6.射血分數保留的心衰患者伴心房顫動

射血分數保留的心衰患者是常見的，但目前尚無有效的治療方法降低死亡率或發病率[41]。心房顫動和HFpEF密切相關，如前所述，兩者具有類似的危險因素和發病機制[112]。目前的治療策略主要是利用利尿劑減少容量超負荷導致的臨床體征和癥狀，以及控制高血壓和其他併發症。MRA是否具有通過減少纖維化來改善患者運動耐力和心臟舒張功能的作用目前正在研究中[113]。HFpEF伴AF與HFrEF伴AF的患者具有相似的卒中風險，因此對所有合適的患者都需要抗凝治療[114]。

7.展望

對HF伴AF<, /FONT>患者的治療策是有限的，遠不能滿足臨床需要。需在預防、室率控制、最佳的節律控制等方面進行更全面的研究。需要對患者進行危險分層，以對患者進行個體化治療以提高療效和安全性，同時許多研究正在解決基因分析是否可以幫助我們制定個性化治療方案。

儘管在AF的許多領域已取得許多令人欣喜的進展，但似乎指導室率控制的證據比以往更不確定。需要充足的前瞻性臨床試驗來證明最佳的室率控制目標和最好的藥物來控制HF伴AF患者的室率。雖然導管消融有可能替代AAD，但是臨床醫生需要在兩者之間權衡利弊，包括有效性、併發症和預後等。最後，鑒於在HF伴AF患者中觀察到的不良結果，也許最好的治療策略是首先防止AF發生。針對AF維持基質和疾病進展的干預措施或許在這方面具有重要作用。顯然，這兩種常見的CV疾病導致的組合仍是心內科醫生和全科醫生面臨的主要挑戰。

（參考文獻略）專家簡介：

楊水祥

北京世紀壇醫院（北京大學第九臨床醫學院）心內、大內科主任，醫學博士，美國哈佛醫學院博士後，美國霍普金斯醫院的正式職員（Faculty），主任醫師，北京大學醫學部教授，博士生導師。原301醫院心內科專家。注重冠心病、心律失常的臨床及介入治療，對高血壓、高血脂、心力衰竭及疑難危重症的診斷和治療經驗豐富，近年來注重冠心病、心律失常和心衰的miRNA及表觀遺傳調控機制的研究，具有很高的學術造詣。

發表論文１3０餘篇，SCI文章18篇，主編專著六部，參編三部，正在主持和完成省部級課題8項，國家863課題項目負責人1項，大型多中心臨床試驗首席科學家1項。多本雜誌的編委和常務編委，多項學會兼職，北京市科技進步獎評委，市科委重大項目評委，國家973、863項目評委，自然基金委評委。全國名醫專家委員會心內科專業副主任委員，國際心血管熱點論壇及心臟交叉學科論壇大會執行主席。