Nat. Rev. Endocrinol：肢端肥大症治療共識

【編者按】2013 年 3 月，肢端肥大症共識小組會議重新修訂，並更新了肢端肥大症治療指導原則。會議成員由肢端肥大症經驗豐富的專家組成。會議小組考慮的治療目標涵蓋生化指標、臨床指標和腫瘤體積，同時也考慮了生長抑素受體配基、生長激素受體拮抗劑和多巴胺受體激動劑、替代治療方案（包括聯合療法）和新型療法在指導原則中的地位。 來自義大利布雷西亞大學的 Giustina 博士等對此次會議結論進行了總結，文章近期發表在 Nature Reviews Endocrinology 上。

2005 年，肢端肥大症共識小組就肢端肥大症的治療達成了共識申明。肢端肥大症通常是由分泌生長激素（GH）的垂體腺瘤所致，GH 和胰島素樣生長因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）水平升高，導致身體結構改變和代謝紊亂。但是，手術切除腺瘤後，疾病可能仍一直處於活動期。

因此，肢端肥大症治療仍存在著一定的問題，該病治療過程複雜、費用昂貴，並且需要為每位患者制定治療方案。在 2013 年 3 月舉行的會議上，50 多位經驗豐富的專家更新並修訂了肢端肥大症治療指導原則。

控制肢端肥大症通常需要通過多種治療方法來抑制 GH 過多分泌、減少 IGF 水平、控制腫瘤生長，從而控制癥狀，減少相關的臨床癥狀和併發症。手術、藥物和放療可用於肢端肥大症的治療，肢端肥大症及其併發症治療的共識申明和指導原則已經更新。在 2013 年的會議中，詳細的肢端肥大症治療藥物選擇指南已由小組專家重新修訂，目前推薦的治療方案將在本文中呈現。

治療目標

1. 生化指標

GH 和 IGF-1 水平升高是肢端肥大症患者死亡預測因子， GH 降低和 IGF-1 水平正常患者的死亡率與一般人相當。但是，由於採集數據進行回顧性分析時所採用的分析方法敏感性不如目前的方法，所以定義的安全 GH 水平（就死亡率正常化而言）可能已經過時。採用敏感性和特異性強的分析方法測定 GH，所測得的 GH 切點值可能 <1μg/l。

當前，特異性和敏感性較高的 GH 和 IGF-I 測定方法正在實行標準化，並進行驗證。採用這些新的分析方法評價的數字化治療目標需要在臨床中重新評估。2011 年，為測定 GH 和 IGF-I 提供指導的一篇文章強調了熟悉合理的激素標準、分析方法特異性和敏感性的重要性，以及需要判定採用這種特異性方法所測得的正常 GH 切點值。

繼 2009 年舉行的共識會議之後，小組專家推薦藥物治療的目的是減少早晨空腹 GH 和 IGF-I 濃度，儘可能接近正常，這是以現存的流行病學數據為基礎的。這些研究應該採用敏感性和特異性強的分析方法進行更新。由於結果不一致，隨訪患者口服葡萄糖耐量試驗期間抑制 GH 的結果沒有採用。GH 的變異性可通過測定 24h GH 分泌來說明，但是這種做法不太合算。IGF-I 水平輕微升高或生化指標結果不一致（GH 和 IGF-I）的臨床意義仍有待確定。

2. 縮小腫瘤

治療垂體腫瘤應當以預防腫瘤繼續生長，或緩解因腫瘤壓迫引起的癥狀和體征為主。定義腫瘤縮小的標誌（腫瘤體積減小百分數）曾被任意定義且並不有效，而體積減少百分數的意義最有可能通過腫瘤位置、侵襲力、體積和壓迫癥狀來確定。在藥物治療開始的 3 個月內腫瘤體積開始縮小。

3. 臨床結果

肢端肥大症治療臨床試驗中臨床結果前後評價不一。研究終點需要進行標準化，並整合到將來的前瞻性臨床試驗中。在將來評價藥物療效的研究中，核心臨床結果應包括的基本數據有死亡率、腫瘤體積、重要併發症（如高血壓和心臟病、糖尿病、睡眠呼吸暫停、累積骨和關節的損傷）、相關臨床癥狀如肢端改變、頭痛和出汗。併發症對藥物治療的反應和 / 或病變可逆性需要採用一貫的方式逐個進行評價。

藥物治療生化結果

目前有三種用於治療肢端肥大症的藥物，兩種以受體為基礎的藥物，它們定向作用於垂體腺瘤（生長抑素受體 [SRLs] 奧曲肽和蘭瑞肽，以及多巴胺受體激動劑卡麥角林），另一種為靶向降低和 / 或阻斷外周 GH 效應的藥物（GH 受體拮抗劑 [GHRA] 培維索孟）。

1. 生長抑素受體配基

在不經篩選、首次接受治療且之前對 SRL 類藥物沒有反應的肢端肥大症患者中，SRLs 治療可使大約 25% 的患者生化指標正常化。這一數目比之前指導原則和已發表的文章報道的低，出現這種情況原因可能是由於臨床試驗嚴格的納入和排除標準，使得已發表的研究可能存在患者選擇偏倚。

SRLs 類藥物的長期（>3 年）安全性和有效性令人放心，可考慮降低 SRL 劑量或減少 SRLs 給葯頻率用於長期控制肢端肥大症。當減少 SRL 劑量或降低給葯頻率時，應當定期對患者進行評估以確保維持治療效。

長效蘭瑞肽和奧曲肽主要以生長抑素 2 型受體為靶點，二者療效相似。但是，蘭瑞肽和奧曲肽給藥方式不同（長效蘭瑞肽是現成的預充式注射劑，可直接皮下注射；而長效奧曲肽肌肉注射前需要重新製備），這影響患者便利性。目前，至少有兩種 SRL 製劑正處於臨床研究中，分別是帕西瑞肽（具有不同的生長抑素受體結合特性）和口服奧曲肽。

2. 多巴胺受體激動劑

GH 水平輕微增高和 IGF-I 水平低於 2 倍正常上限（ULN）的患者對高劑量卡麥角林反應最佳。如果治療前 IGF-I 水平高於 2.5 倍 ULN，那麼後續 IGF-I 恢復正常的可能性則比較低。多巴胺長期安全性讓人放心，尤其是它不會導致心臟瓣膜損傷。

3. GH 受體拮抗劑

培維索孟使肢端肥大症患者 IGF-I 正常化的效果是公認的。在適當的劑量下，培維索孟使大多數患者 IGF-I 水平正常化。培維索孟長期有效性和安全性讓人放心，少見長期嚴重副反應，但是仍需要時時警惕，應定期檢測肝臟功能和腫瘤體積。此外，注射部位會發生脂質營養不良。

隨機對照臨床試驗中，培維索孟治療期間 IGF-I 水平正常化患者比例與社區資料庫記錄的不一致，表明參與者篩選、劑量調整、患者依從性、早期放療史和不良事件發生間存在差異。如果培維索孟治療能夠長期控制肢端肥大症，降低劑量或減少給葯頻率也是可能的。

藥物治療臨床結果

1. 死亡率

經藥物治療後，肢端肥大症患者死亡率降低，GH 和 IGF-I 水平恢復正常，但是不同的療法對壽命的影響不清楚。由於研究報道死亡率、發病率以及局部組織損傷發生率增加，所以使用傳統放療時應小心謹慎，而關於死亡率和當前使用的聚焦技術（立體定向放射技術）誘發的併發症仍需要更多的數據。

2. 併發症

由於肢端肥大症相關的併發症導致死亡率增加，應當進行治療。藥物治療肢端肥大症改善患者左心室肥大和功能障礙、高血壓和阻塞性睡眠呼吸暫停。但是，藥物治療不改善關節病，並且它對於軟組織腫瘤的影響不清楚。

需要新的技術測定骨和關節完整性來評估更好的肢端肥大症治療效果。不同肢端肥大症治療藥物對葡萄糖代謝有不同的影響。SRLs 對葡萄糖代謝可能有負面影響，但是一般情況下臨床相關性不明顯，這種情況最常出現在那些疾病生化指標未得到控制的患者中。相反，培維索孟有益於葡萄糖代謝。所有患者應當進行血糖和 HbA1c 水平檢測，並進行相應處理。

3. 肢端肥大症的社會經濟影響

患者受益和生活質量提高是肢端肥大症藥物治療需要考慮的關鍵因素。儘管不同治療方法的成本 - 效益是治療決策中重要的考慮因素，但是關於不同治療選擇的成本 - 效益尚缺乏令人信服的數據。通過優化手術結果，垂體外科醫生的經驗影響成本 - 效益，放療作為潛在的控制藥物開支的方式，也應當考慮。

4. 腫瘤體積和藥物治療

SRL 治療可縮小腫瘤體積，與 GH 分泌降低一致，療效一般出現在 SRLs 開始治療 3 個月內，之後仍繼續保持。但是，SRL 治療終止後，腫瘤再次生長。沒有關於多巴胺受體激動劑縮小腫瘤的療效。當腫瘤出現有臨床意義縮小時，這樣的腫瘤一般是 GH/ 催乳素混合分泌型腫瘤。現有的數據表明，培維索孟很少引起有 GH 生成的垂體腫瘤生長。

治療藥物推薦

1. 初始治療

當由經驗豐富的外科醫生主刀以及腫瘤可以切除時，手術是治療首選，尤其是邊界清晰的小腺瘤。如果不適合手術（例如，近期心肌梗塞患者、手術滯後、或患者拒絕手術），SRLs 是治療首選藥物。對於粗腺瘤，術前 SRL 治療可能改善結果，但是關於這種治療選擇的益處或害處缺乏前瞻性的研究數據。當評價術前接受 SRL 治療的患者手術後激素相關結果時，應考慮藥物的滯後效應（即術前 SRL 治療對術後 GH 和 IGF-I 水平的後續影響），應當在術後再次測定 3 個月和 6 個月的 GH 和 IGF-I 水平。

2. 術後一線治療

SRLs 是術後首選一線治療藥物（圖 1）。尚未有研究報道長效蘭瑞肽和奧曲肽療效有差異。輕度疾病患者（IGF-I<2 倍 ULN）可考慮首選卡麥角林。如果耐受性較好的話，卡麥角林可在短期臨床試驗中進行評價，劑量 1.5-3.5mg/kg/ 周。

圖 1. 肢端肥大症治療藥物

3. 二線治療和替代治療

對 SRL 不反應的患者（GH 和 IGF-I 水平微小改變）應當改用培維索孟。對單一藥物治療不反應的患者，基於患者臨床表現（包括腫瘤體積和位置），可考慮聯合療法（SRL 聯合卡麥角林或培維索孟聯合卡麥角林）。接受放療的患者，採用藥物治療需要持續到出現明顯療效時。

對 SRL 部分應答患者（GH 或 IGF-I 水平降低或腫瘤縮小），可考慮培維索孟聯合 SRL 治療。最高劑量 SRL 治療後，GH/IGF-I 水平明顯降低的患者，可考慮進一步增加劑量或降低給葯間隔。

SRL 治療期間，肢端肥大症得到很好控制的患者，可考慮降低 SRL 劑量到最小有效劑量。如果 SRL 最小劑量能夠控制生化指標和臨床疾病，可考慮增加給葯間隔（每 3 個月）。如果這種治療方案下 IGF-I 仍能保持正常，少數病情連續得到最佳控制的病例可考慮停葯，但是，應當長期監測 IGF-I 水平。

4. 新型藥物

處於晚期臨床研究的肢端肥大症治療新藥包括新型 SRLs 和口服奧曲肽，SRLs 具有不同的生長抑素受體結合能力（如帕瑞肽），而口服奧曲肽則通過使用通透性增強劑促進腸道吸收。

處於早期臨床研究的新藥包括反義寡核苷酸 20 和靶向激素分泌抑製劑。反義寡核苷酸 20 能與 GH 受體 mRNA 結合，抑制受體蛋白翻譯。激素分泌抑製劑由肉毒桿菌毒素 -GH- 釋放激素（GHRH）嵌合體分子組成，它能與細胞表達的 GHRH 受體結合，中和肉毒桿菌，抑制 GH 分泌。

替莫唑胺是一個烷化劑，能夠誘導 DNA 損傷，現已在對傳統療法抵抗的 GH 侵襲性垂體腺瘤患者中進行評價。仍需要進一步的研究結果來評估這些藥物治療肢端肥大症的潛在作用。

結論

治療肢端肥大症關鍵的臨床推薦如圖 1 和表 2 中所總結。對於大多數肢端肥大症患者而言，優化單一療法或聯合療法可實現生化指標緩解，療效持久且能保持長期安全性。假設患者能堅持良好的治療，很少會出現隨時間推移治療失效的情況。GH 缺乏並不常見，但是如果患者過度治療也是危險的。

表 2. 重要推薦

編輯： yangmingyan