抗生素高分子雜質與過敏反應 【臨床藥學討論版】

抗生素高分子雜質與過敏反應 【臨床藥學討論版】摘要：本文以青黴素類和頭孢菌素抗生素為例，介紹了抗生素過敏反應發生的機理，重點闡述了抗生素過敏反應的發生與產品質量的關係，強調了控制高分子雜質含量的重要性和必要性。 關鍵詞：抗生素，過敏反應，高分子雜質。 過敏反應是抗原抗體反應，抗生素的過敏反應是藥物本身降解形成的雜質被引入體內後，與體內的大分子載體如蛋白質、多肽及多糖等發生不可逆的結合引起的抗原-抗體反應。 一般來說，抗生素類藥物在臨床上應用較為安全，但對特異體質的患者也可發生致命性的不良反應，如過敏性休克；故研究過敏反應發生的機理，避免或減少發生過敏反應的因素，確保產品的質量和臨床用藥的安全是藥物研發者和藥品評價者的共同目標 醫學教 育網收集整理 。 一、過敏反應發生的機理 目前基本一致公認在青黴素類抗生素過敏反應中主要抗原決定簇是青黴噻唑基（penicilloyl group），它是由青黴素分子中β-內醯胺環打開後在血中與組織蛋白結合，形成青黴噻唑蛋白，青黴噻唑多肽，或青黴噻唑聚合物，成為全抗原，誘導機體產生IgE抗體等，該抗體可吸附於肥大細胞和嗜酸性粒細胞表面，當再次接觸同一抗原時，在數秒鐘內，由抗原活化的肥大細胞釋放組胺及其它化學介質而導致速髮型過敏反應。由於不同的青黴素都能形成含有相同的青黴噻唑基團的衍生物，因此它們具有共同的抗原決定簇，也就是說，不同的青黴素之間能發生強烈的交叉過敏反應。 頭孢菌素主要以7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）為母核，含有R1和R2兩個活性取代基。頭孢菌素鹼水解或胺解時最終產物都是以側鏈R1為主的衍生物，因此可以認為R1的結構對過敏反應的專屬性起著重要的作用，而母核及側鏈R2並不起任何作用。也就是說各種頭孢菌素側鏈R1可能成為過敏反應的主要抗原決定簇，這一點已被許多實驗室所證實。頭孢菌素引起的過敏反應必須具有抗原性，但其本身及其降解產物的衍生物皆系單價半抗原，並不引起過敏反應，只有當其與蛋白或多肽等大分子載體結合成多價抗原時才具有抗原性。另外，頭孢菌素本身在一定的條件下能夠聚合成高分子雜質，這些聚合物也可引起過敏反應。 頭孢菌素不同於青黴素，它不能形成類似於青黴噻唑基（penicilloyl group）那樣穩定的頭孢噻唑基（cephalos-poroyl group），因此，缺乏共同的抗原決定簇，引起過敏反應的關鍵因素是高分子雜質（聚合物），所以，理論上頭孢菌素之間一般不發生交叉過敏反應。這一點是由它們的化學結構特性和化學反應特性所決定的。但是，如果青黴素類和頭孢菌素類抗生素結構中R1側鏈結構相同或相似，就有可能發生青黴素類和頭孢菌素抗生素交叉過敏的現象。 二、過敏反應與藥物質量控制的關係 β-內醯胺類抗生素是目前臨床上最常用的抗感染藥物，但其所引發的過敏性休克嚴重威脅著患者的生命安全，其中青黴素類過敏反應的發生率居各類藥物的首位，頭孢菌素類過敏反應的發生率約為青黴素類的10～30%。 我國科研人員經過深入的研究，已從頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢他啶等四種第三代頭孢菌素中分離收集到了能引發動物過敏反應的基本無抗菌活性的聚合物。利用動物口服主動過敏反應模型，確證了引發青黴素V鉀、阿莫西林等口服青黴素過敏反應的主要過敏原是它們的高分子雜質。胃腸道吸收並不改變其過敏特性，而頭孢菌素和青黴素本身並不引發過敏反應。 近年來臨床發現：同一品種不同廠家的產品、同一品種不同批號的產品，有的易發生過敏反應，有的則不易發生過敏反應；也就是說，藥物的質量直接影響著過敏反應的發生率。高分子雜質的含量越低，過敏反應的發生率也就越低，反之，高分子雜質的含量越高，過敏反應的發生率也就越高。 對β-內醯胺類抗生素，必須對其中的高分子雜質進行研究，以明確高分子雜質產生的影響因素，用於指導優化製備工藝、確定適宜的貯藏條件和使用方法，並嚴格控制其含量，以減少臨床過敏反應的發生，保證患者臨床用藥的安全。醫學教育網。
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