扒一扒：BRCA基因和乳腺癌的那些事兒

乳腺癌

導 讀

安吉麗娜朱莉查出有BRCA基因做了兩側乳房切除術，或者準確的說兩側乳腺切除術。考慮到前面小編髮的文章產生了諸多爭議。那麼今天就來細細扒一扒BRCA基因和乳腺癌之間的那些事。

近些年，基因檢測很火，精準醫療很火，個體化醫療也很火，整個基因領域都很火，我不說大家也知道很火。那麼基因檢測結果和癌症之間到底什麼關係呢？相信沒有哪一個事件比朱莉切乳手術更有話題性（雖然已經過去了很久），在本周二我們發布的文章：

《Lancet》重磅！BRCA突變並不影響乳腺癌患者生存率！雙乳切除未必真的獲益！

點擊圖片和上述文章題目即可查看報道

就著本篇報道，小轉提出我們應該理性看待切乳術，那麼預防性的切乳術和治療切乳術以及基因檢測結果，我們該如何抉擇呢？

讓我們回到事情的源頭，我們來說說BRCA基因。

什麼是BRCA基因呢？

那可是一段很久遠的歷史，BRCA1基因很早就被發現，最初認為是植物古老的參與光合作用的修復基因。

而發現其和乳腺癌之間的關係，還要追溯到上世紀70年代。在乳腺癌研究中，青年學者瑪麗-克萊爾.金（Mary-Claire King）博士在普查中發現乳腺癌有明確的家族聚集傾向，即乳腺癌患者往往也有親屬會患乳腺癌。

而在調查數據上，金博士發現由特定的基因突變導致的乳腺癌患者數可能佔全部乳腺癌患者數的大約4%。根據普查數據，她進一步預估，攜帶突變的婦女，在70歲以前會有82%的概率患乳腺癌，相比之下，不攜帶突變的婦女，在70歲以前只有8％的概率。

當然了，這個特定的基因後來有了大家都知道的名字：BRCA1基因。我們如今輕描淡寫的說這一句話，其實蘊含了17年的艱苦卓絕的研究，這篇文章最後正式發表在《Science》上的時候，已經是1990年了。那個時候，基因組計劃剛剛正式啟動。

巧合的是，研究前後共計17年，更巧合的是HER2基因也在17號染色體BRCA1附近，使得赫賽汀和奧拉帕尼靶向治療可使晚期乳腺癌BRCA1基因突變數量下降。

而在近些年，關於中國人和亞裔的研究也在不斷跟進。北京大學腫瘤醫院統計2017年中國家族性乳腺癌人群發生BRCA1和BRCA2突變率分別是5.9% (4/68) or 2.8% (2/71)，而在大樣本409例乳腺癌BRCA1/2總突變率是10.6% ，中國香港統計了451例南部中國乳腺癌BRCA1/2惡性突變率為15.3%。而在BRCA1突變人群, 在40歲以前診斷家族性乳腺癌的發病率為4 of 16(25.0%).

另一方面，一項囊括亞洲11個國家包括加拿大、美國的亞裔人群調查顯示：未患乳腺癌的高風險人群平均BRCA1突變率為5-10%，略低於患癌者突變率，但與美國白人，黑人突變率差異不大。

而BRCA基因到底怎麼引發癌症的呢？人體中存在著原癌基因和抑癌基因，抑癌基因的作用就是防止一些基因突變為癌基因，BRCA 1/2是兩種具有抑制惡性腫瘤發生的優良基因（稱為「抑癌基因」），損傷修復、細胞的正常生長方面有重要作用。如果BRCA1/2基因的結構發生了某些改變（稱為「突變」），那麼它所具有的抑制腫瘤發生的功能就會受影響。因此有這類突變的女性就會更加容易得癌症。

BRCA基因和乳腺癌到底是什麼關係？

我們將BRCA基因和乳腺癌劃分成4個維度來進行討論：

問

適齡女性都應該測一下自己有沒有突變嗎？

對不起，美國預防服務任務小組（US Preventive Services Task Force, USPSTF）支持基於家族史的BRCA1和BRCA2遺傳篩查。

但是，不支持對所有婦女人群的BRCA1和BRCA2遺傳篩查，原因是尚無證據支持普通婦女所攜帶的突變的危害性。

根據金博士發表的資料，顯示有50%的具有BRCA1或者BRCA2突變的家庭，並沒有乳腺癌或卵巢癌病史。也就是說：即使你有這些突變，那麼也不一定得癌症。

所以有以下家族特徵的人——指的是家族中有人有以下情況建議去做BRCA1和BRCA2遺傳篩查：

1、50歲前得乳腺癌

2、一人兩側乳房都得乳腺癌

3、一人同時得乳腺癌和卵巢癌

4、多人得乳腺癌和卵巢癌

5、男性親屬得乳腺癌

（以上篩查指標來源於《癌症真相》）

也就是說：即使你有這些突變，那麼也不一定得癌症。那年輕人乳腺癌發現BRCA1/2突變，是否要緊？

首先我們需要明確的是即使是家族有人得了乳腺癌，也不一定代表你就是高危人群，患者親屬做個檢測，如果真的是由於BRCA基因突變引起的，那就得好好重視了。說得再簡單點，就是有血緣關係的一級親屬（直系血緣關係），得了乳腺癌，一檢測還真的有BRCA基因突變，那就得注意自己是否會得癌症了。

所以做不做基因檢測，可以從家族乳腺癌患病歷史中找到答案。

解答完做不做基因檢測的問題，我們就具體解決四個維度的問題。

1

有BRCA基因突變在先，有乳腺癌

這就很有趣了，發現了BRCA基因突變，然後患者本身也有乳腺癌。

問

可以判斷是BRCA基因突變導致的乳腺癌嗎？

不確定。乳腺癌是一個複雜疾病。胚系BRCA1突變攜帶者有57%-65%的癌變風險概率，BRCA2有45%-49%的癌變風險，高風險人群BRCA突變與乳腺癌有10倍以上的癌變關係，但是，也有其他基因參與乳腺癌變。

除了BRCA1基因，很多其他基因也可以導致乳腺癌。迄今為止，超過25個基因的突變可能導致乳腺癌或卵巢癌，這個數量還將會增加。從功能上講，這些基因都與BRCA1或BRCA2相關。

這些基因分為高外顯率（high penetrance，即突變導致高發病風險）基因和低外顯率（low penetrance，即突變導致低發病風險）基因兩類。高外先率基因，除了BRCA1，還包括BRCA2、P53、PTEN、STK11／LKB1、CDH1等；低外顯率基因包括ATM、BRIP1、PALB2。相對於BRCA1和BRCA2，其他基因對乳腺癌形成的貢獻，尚有待進一步研究。

2

有BRCA基因突變在先，但是沒有乳腺癌

BRCA基因突變就一定會會導致乳腺癌嗎？沒有人敢說：你有這個突變，就會得乳腺癌（騙子騙你是可以這麼說的）。

基因測序終究是個概率性的問題，只不過當你的家族成員有乳腺癌並且基因檢測確實存在BRCA基因突變，那你的危險性會大大增加。

導致癌症的因素很多，但是某一個因素導致癌症發生率大大增高的情況下，我們就要提高警惕。

但是如果我們知道自己有超過80%的概率得癌症，我要不要做預防呢？很顯然，是需要的。這也是朱莉的選擇。

那麼我們再來看下面的兩個問題：有乳腺癌，但是沒有BRCA基因突變；有乳腺癌，有BRCA基因突變。

3

有乳腺癌，但是沒有BRCA基因突變

這是很常見的。我們也可以看到在最初的1500份調查中，只有4%的乳腺癌是由遺傳基因操控的——也就是BRCA基因突變遺傳。但是還有其他遺傳基因的作用導致癌變，這樣，乳腺癌遺傳度綜合影響一定是大於4%的BRCA1基因，這一部分還有待進一步的研究。

4

乳腺癌患者同時也有BRCA基因突變

那麼其直系親屬就需要注意了：對自己進行定期的檢查。而對於帶有BRCA基因突變的乳腺癌患者本身而言，做雙乳切除術獲益可能並不如我們預期的那般良好，其生存期相差無幾，這也是前面我們的那邊文章中說的，但是好消息是：在本次研究中，具有BRCA基因突變的女性其響應化療的效果要更好。（這也得益於

近些年來BRCA1突變的三陰性乳腺癌採取了更有效的化療方案）

那麼問題就來了：一個是乳腺癌確診後進行乳房切除術，一個是預防性的乳房切除術，其獲益到底應該怎麼算？

如果有BRCA基因突變，要不要做切乳手術？

我們都知道，朱莉家中因為有3位年輕的女性都患了乳腺癌和卵巢癌，根據進一步的檢測顯示，其家族有BRCA基因突變，並且預估其在70歲以前有超過50%的概率會得乳腺癌和卵巢癌。

當然朱莉是高風險病人不是乳腺癌患者，她切除的是乳腺及乳腺攜帶的患癌風險，預防性乳腺癌風險切除所以是獲益的。

那麼，我們前面的文章指出的是乳腺癌患者預後的問題：即確診有乳腺癌並且有BRCA基因突變的患者進行雙側乳房切除術其生存率並沒有獲得很大的改善。

對於年輕的乳腺癌患者，其有BRCA基因突變，雙側乳房切除術的手術獲益並不高。這個研究結果就值得廣大臨床醫生去思考了：對於年輕乳腺癌患者是否真的有必要去做雙乳切除術。

當然這個結論需要更多的前瞻性研究來支持。那麼我們再往前一步（以下僅為討論部分，意見相左可在評論區留言討論）：

我們進行預防性的乳房切除術，是否真的有必要呢？

進行預防性的乳腺切除幾乎完全可以避免乳腺組織內癌症的發生；切除卵巢可以降低卵巢組織內癌症發生幾率高到80%~90%，並且同時可以降低乳腺癌發生幾率50%。（本文段來自於《癌症真相》）

在這篇研究中，早期乳腺癌患者是否轉移尚未可知，但是這也不得不引起我們的思考：預防性切除手術是否真的必要？

2017年，我們已經見證了CAR-T療法的奇蹟，2018年，我們或許可以看到免疫療法的奇蹟。另外，目前針對BRCA基因的靶向藥物已經在美國獲批上市。我們相信未來會有更多的藥物治療乳腺癌。那麼在有更多選擇的情況下，我們是否真的有必要去進行乳腺切除術呢？

做不做切乳術，能不能做，最後下決定的應該是醫生和患者本身，從患者最大獲益出發；做不做基因檢測，能不能讓患者從基因檢測結果中獲得受益，才是最終的目的。

朱莉做了她自己的選擇，不論將來研究結果如何，我們都相信她不會後悔自己的選擇。但是對於很多年輕的女性來說，我們依舊需要思考：哪一種方式是對自己最好的。

另外，乳腺切除術也不是很簡單的將乳房內的乳腺切除。從現實角度來說，很難單純將腺體拿掉，而將與腺體混雜的脂肪保留（皮下脂肪保留）。如果手術保留了乳頭、乳暈和乳房皮膚，叫乳房切除會更加準確一點。此部分意見保留，歡迎乳腺癌臨床研究工作者提出意見。

最後：自己的身體自己做主。在做出自己的決定之前，了解充足的知識才能保障自身安全。我們不需要成為醫生，但是亦要分得清流言和真實。

參考資料：1.認識你的基因：BRCA1和乳腺癌

2.Breast cancer gene does not boost risk of death: study

3.Breast cancer in young women: doBRCA1 or BRCA2mutations matter?

4.Germline BRCA mutation and outcome in young-onset breast cancer (POSH): a prospective cohort study

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