【心知識】新型口服抗凝葯的凝血監測

作者：Shreya Patel, PharmD, BCPS; and Eyerusalem Befkadu, PharmD candidate

目標特異性口服抗凝葯（TSOAC）是血栓栓塞疾病治療的新興替代治療選擇。在TSOAC研發前，維生素K拮抗劑華法林是血栓栓塞症預防和治療的支柱。儘管維生素K拮抗劑非常有效，但由於治療窗窄、起效慢並且容易與藥物和食物發生相互作用，使用時需要常規監測。而由於頻繁的實驗室檢測和劑量調整，患者的依從性很差，且難以維持在治療窗。這些局限性使TSOAC得以發展。

由於TSOAC的葯代動力學和藥效學反應具有可預測性，使其在多個方面具有廣闊前景，如無需常規抗凝監測的固定劑量療法、藥物和食物相互作用更少和有效性更高，但TSOAC的某些方面仍有待探索。

儘管TSOAC的反應具有可預測性，但檢測血漿水平或藥物抗凝效果的可靠實驗室檢驗在某些臨床情況下仍是必須的，如急診手術或其它侵入性操作、可疑藥物過量、急性血栓形成、依從性監測或藥物相互作用等。此外，評估TSOAC反應在體重過高或過低（< 50="" kg="" 或=""> 110 kg）、肝病、腎功能不全、部分合併症或高齡患者也非常重要。

因此，這類藥物「無須監測」優勢或許僅適用於相對健康且年輕的血栓栓塞性疾病患者。臨床醫生或許需要明確急診時或高危患者TSOAC的抗凝效應。

不推薦對TSOAC行常規治療性藥物監測，但在某些情況下仍有必要檢測抗凝活性。

定性評估TSOAC的凝血檢驗包括凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（aPTT），提供的試劑需要對TSOAC的檢測非常敏感。凝血酶時間（TT）同樣可以定性評估，但它的使用主要在於臨床醫生緩解其它檢驗不可用的困境。抗Xa因子和ecarin凝固時間（ECT）則可以量化評估抗凝效果。量化評估在急診或緊急臨床情況、肝腎功能不全或懷疑藥物過量等情況下或許非常有用。但需要指出的是，這些定量檢測在臨床實踐中還未大規模開展。

在選擇凝血檢測前，臨床醫生應全面了解可用的檢驗，並且知道如何在接受TSOAC治療的患者中解釋檢驗結果。

除此之外，還需要仔細鑒別可能引起凝血檢驗時間延長或影響檢驗結果的因素。可以影響凝血檢驗結果的因素包括凝血因子不足、維生素K缺乏、肝病、彌散性血管內凝血和抗磷脂抗體綜合征。在解釋凝血檢驗結果時，還需要考慮待患者的臨床情況和TSOAC的葯代動力學。了解TSOAC的給予時間和血液標本的獲取時間非常關鍵。與波谷水平獲取血標本相比，在波峰水平獲取血標本對抗凝檢測的影響大得多。TSOAC的半衰期比維生素K拮抗劑短，在最後給予藥物經過4-5個半衰期後，藥物的水平幾乎非常低甚至檢測不出。肝腎功能不全和高齡等因素則有可能延長TSOAC的半衰期清除。緊急處理服用TSOAC的患者時，謹慎的決定和解讀凝血檢驗至關重要。

目前尚無FDA批准的用於監測達比加群的凝血檢測，但許多常規檢測仍然非常有用。

推薦aPTT用於達比加群的定性抗凝效果評估。aPTT正常提示缺乏藥理學抗凝效果。波谷水平aPTT延長約1.5倍視為達到預期抗凝水平。根據歐洲心臟節律協會的實踐指導，服藥後12-24小時檢測aPTT水平達到正常上限2倍以上時額外增加出血風險。aPTT的結果容易受到使用試劑的影響，在定量檢測藥物水平時無多大用處。

ECT可準確定量檢測達比加群的抗凝效果。ECT與達比加群血漿水平具有近似線性關係，但在美國，臨床中還未開展使用。

TT凝血檢驗的敏感性過高，在小劑量時有可能顯示出凝血延長，在極低劑量或難以檢測達比加群時或許非常有用，但不適用於緊急情況。Hemoclot直接凝血酶抑製劑檢驗與aPTT的周轉時間相似，但一般只用於研究中。其它抗凝檢測包括PT和INR，但可靠性不足。有報告顯示服用達比加群後INR會虛假升高。

由於定量評估達比加群活性的凝血檢測在美國可以使用，最好使用aPTT。臨床醫生可以選擇結合TT和aPTT謹慎解讀患者的抗凝效果，如果二者均正常則提示無抗凝效果。aPTT延長、TT正常提示直接凝血酶抑製劑處於低水平，而aPTT和TT均延長則表示有抗凝效果。

檢測Xa因子抑製劑抗凝效果較好的方法為藥物特異性抗X因子水平校正顯色法。儘管尚未得到FDA的批准，但某些個人中心已開展這類檢驗。

Xa因子抑製劑對PT和aPTT的影響具有變異性，一般不推薦監測aPTT水平。PT在定性評估利伐沙班的抑制效果時更為可靠，以濃度依賴性的方式而延長。PT正常提示利伐沙班水平不高，但不排除發揮作用。使用低分子肝素（LMWH）時，PT難以評估利伐沙班的抗凝效果。在使用最敏感的試劑的情況下，PT只是提示醫生患者有服用該葯。另一方面，PT在準確評估阿哌沙班抗凝效果的敏感性不足。藥物特異性抗X因子水平校正顯色檢驗可較好地評估阿哌沙班的抗凝效果。依度沙班的凝血檢測的數據有限，但體外試驗顯示aPTT延長的變異性比PT小得多。

經過合適的校正和控制後，抗Xa因子檢驗在評估Xa因子抑製劑定量抗凝效果是非常有用且可靠的。研究顯示，Xa因子抑製劑與藥物特異性校正後抗Xa因子活性之間存濃度依賴性線性關係。甚至在校正LMWH後使用商業化抗Xa因子檢測的情況下，二者的線性關係仍然存在，因此，檢測抗Xa因子可以定量評估Xa因子濃度。然而，目前尚無有效的參考值範圍指導臨床。此外，特異性抗Xa因子檢驗在臨床中只有部分可用。INR評估Xa因子抑製劑的抗凝效果非常不可靠，也不推薦使用。

對於服用TSOAC的患者，常規監測凝血沒有必要。但在緊急情況下常規抗凝檢測可用於明確抗凝效果。

由於快速的周轉周期和廣泛使用，aPTT和PT是較好的選擇。然而，必需權衡這些檢測的敏感性和特異性很差，在最合適的試劑和分析人員方面也缺少共識。儘管更複雜的ECT、TT和抗Xa因子檢驗等更有優勢，但檢驗更慢且開展不多。只有等到更準確的檢測方商業化之後，臨床醫生才有可能全面理解TSOAC的效果。

在解讀凝血檢驗前，應該認識到患者因素也可能導致異常檢驗結果。未來的進一步研究應明確凝血檢驗與接受TSOAC治療的患者轉歸之間的關係。（醫脈通編譯自healio）