靜脈血栓栓塞症治療指南

來源：中國血管外科雜誌

深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是指血液在深靜脈內不正常凝結而引起的靜脈迴流障礙性疾病，可發生於全身各部位靜脈，以下肢靜脈多見，其與血栓脫落引起的肺動脈栓塞（pulmonary embolism，PE）合稱為靜脈血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）。VTE年發病率為（104-183）/10萬，為第三大常見心血管疾病。急性VTE可導致患者死亡或演變為慢性疾病或致殘，嚴重威脅患者生命安全及影響患者生活質量。

美國胸科醫師學會（American College of Chest Physicians，ACCP） 一直致力於制定和發布VTE的治療指南，目前該指南已成為國際上公認的最權威的血栓栓塞性疾病治療指南。2016年1月，ACCP在《CHEST》雜誌上發表了第十版的VTE治療指南（antithrombotic therapy for VTE disease，AT—10），相對上一版治療指南（AT—9），更新了12條推薦意見，新增了3條推薦意見。通過共計30條推薦意見，重點介紹了VTE治療領域的新進展和存在的爭議。本文根據指南更新的循證醫學證據，結合臨床中的實際問題，對指南給出的推薦意見作一解讀，以期臨床工作者更好地理解和遵循指南。

1.AT—10治療指南主要更新點及證據級別

依據循證醫學的原則將證據級別分為3個等級：強度證據（A級）指無嚴重局限性的隨機化研究；中度證據（B級）指存在嚴重局限性的隨機化研究，如結果不一致或方法學有缺陷；低度證據（C級）指多來自於觀察性研究。根據不同證據級別又給予不同的推薦等級（1： 強力推薦；2：選擇性推薦）。

AT—10主要更新點如下：①針對VTE的非腫瘤患者，建議前3個月及以後使用達比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，優於使用維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）（2B級）；更優於使用低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）（2C級）。 ②針對VTE的腫瘤患者，建議使用LMWH，優於使用VKA（2B級）或是達比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班（2C級）。③對於VTE患者進行抗凝治療，不推薦使用下腔靜脈濾器（1B級）。④對於DVT患者，不推薦常規使用彈力襪來預防血栓形成後綜合征（post－thrombosis syndrome，PTS）（2B級）。⑤對於發生於亞段PE（未累及更近端肺動脈）且無腿部近端DVT 患者，如果VTE複發風險低，推薦隨訪觀察而非抗凝治療；如果VTE複發風險高，則推薦抗凝治療（2C級）。對於PE導致低血壓的患者，推薦溶栓治療（2B級），且系統性溶栓優於導管接觸溶栓（2C級）。⑥對於沒有使用LMWH抗凝而複發的VTE患者，推薦使用LMWH抗凝（2C級）；對於使用LMWH抗凝仍然複發VTE的患者，推薦增加LMWH的劑量（2C級）。

2.抗凝藥物的推薦

AT－10指南對於長期抗凝階段如何選擇抗凝藥物的意見進行了更新：對於不伴有腫瘤的VTE患者，建議長期抗凝以及延長期抗凝使用達比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，優於使用VKA（2B級）；更優於使用LMWH（2C級）；而對於合併腫瘤的VTE患者，建議使用LMWH，優於使用VKA（2B級）或是達比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班（2C級）。 新指南認為，未合併腫瘤的VTE患者，其血栓複發風險較低， 選擇VKA相對於LMWH，療效相似卻更加經濟、方便。而合併腫瘤的VTE患者，LMWH在降低血栓複發風險方面更加有效和可靠，且便於控制和管理。關於新型口服抗凝藥物（new oral anticoagulant， NOAC），如達比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，最近有四項大規模的臨床試驗證實NOACs在患者出血風險，尤其是顱內出血風險上低於VKA；而且患者口服更加方便。據此，AT－10指南推薦將 NOACs作為非腫瘤DVT患者初始和長期抗凝的首選。儘管有間接證據表明，阿哌沙班出血風險低於其他口服抗凝葯，但是新指南特彆強調，在NOACs推薦的優先性上不做區分。而關於延長期抗凝藥物的選擇，AT－9指南推薦不更改抗凝藥物，而AT—10指南認為可以考慮更換抗凝藥物。AT—10指南推薦的不同情況下的抗凝藥物選擇及其依據如表1。

表1 不同情況下推薦使用的抗凝藥物及適用人群

3.抗凝療程的推薦

AT—10指南定義：為期3個月的抗凝治療為長期抗凝；超過3個月的抗凝治療為延長期抗凝。ACCP將抗凝的時間段分為4-6周，3個月,3-12個月，延長治療未設停葯期限四種；並一直提倡根據初始抗凝後VTE再發風險來評估是否需要延長抗凝，新版指南仍然延續這一原則。AT—10指南指出：對於由手術所引起的腿部近端DVT或PE者，推薦抗凝治療3個月，優於治療時間較短或延長治療（1B級）；對於一過性因素引起的腿部DVT或PE患者推薦抗凝治療3個月，優於治療時間短於3個月（1B級），優於更長時間（6個月，12個月或24個月）的抗凝（1B級）。對於無誘因的腿部DVT或是PE患者，推薦抗凝至少3個月，優於治療時間短於3個月（1B級）；在完成至少3個月的抗凝治療後，應評估出血風險。如果是低危出血風險，建議延長抗凝治療（未設停葯期限）；如果是高危出血風險，則不推薦延長抗凝治療。對於合併腫瘤的腿部DVT或是PE患者，除非是高危出血風險，均推薦給予延長抗凝治療（未設停葯期限）。指南推薦對於所有延長抗凝治療的患者應該每年定期評估，根據患者的性別以及D-二聚體水平決定是繼續抗凝還是停止抗凝。而關於延長期抗凝如何選擇抗凝藥物，儘管有證據顯示延長期抗凝治療選擇NOACs可以減少80%以上VTE的複發風險且不增加出血風險，但是有隨機化臨床實驗顯示，首發無誘因PE患者完成6個月VKA抗凝後，繼續給予18個月VKA延長治療對於預防深靜脈血栓複發非常有效，這與AT—9指南推薦的一致。因此，新版指南仍然推薦選擇VKA用於延長期抗凝治療，且認為沒有必要在3個月的長期抗凝後換用抗凝藥物（2C級）。AT—10指南推薦的不同情況下的抗凝療程選擇如表2。

表2 抗凝療程的推薦

4.阿司匹林在預防深靜脈血栓再發中的作用

一直以來阿司匹林被作為抗血小板藥物，在動脈狹窄或閉塞性疾病中廣泛應用。在兩項新的隨機臨床試驗中，將首發無誘因下肢DVT或PE已完成3-18個月抗凝治療者，隨機分入阿司匹林組、安慰劑組接受延長抗凝治療，結果顯示阿司匹林延長抗凝組較安慰劑組減少了1/3血栓再發風險。因此，AT—10指南指出，對於停止抗凝治療的不明原因DVT或PE，如無阿司匹林禁忌，可以接受阿司匹林來降低深靜脈血栓複發的風險。但是需要指出的是：AT—10指南不推薦阿司匹林作為靜脈血栓抗凝的合理取代，阿司匹林不能取代抗凝藥物。使用阿司匹林是在臨床醫師認為正規抗凝可以終止之後，即抗凝治療結束後，使用阿司匹林比不使用任何藥物有益。

5.孤立性遠端深靜脈血栓何時需要抗凝治療

孤立性遠端深靜脈血栓是否需要抗凝一直以來都困擾著臨床治療。AT—10指南提出，對於急性孤立性遠端腿部深靜脈血栓者，其抗凝治療與急性近端深靜脈血栓抗凝治療相同；對於無嚴重癥狀或血栓蔓延危險因素者，建議深靜脈連續影像學監測2周，優於抗凝治療級（2C級）。儘管缺乏高質量的隨機對照研究，但目前的研究都傾向認為孤立性遠端深靜脈血栓危害程度低，血栓很少蔓延，極少引起PE，因此對於孤立性遠端DVT患者，AT—10指南建議首先考慮超聲隨訪而非抗凝治療。僅以下情況建議抗凝治療：①D-二聚體陽性；②血栓有脫落風險（栓塞段長度>5cm，或多發靜脈栓塞，最大栓塞段直徑>7mm）；③血栓靠近近端靜脈；④持續存在VTE的誘發因素；⑤負瘤生存的腫瘤患者；⑥既往有DVT者；⑦住院患者。

6.導管直接溶栓（catheter-directed thrombosis，CDT）在治療急性下肢DVT中的作用

一項大型隨機臨床試驗（CAVENT）比較了CDT及僅抗凝治療分別在下肢PTS中的作用，結果表明CDT在減少PTS發生中效果顯著，但並未提高患者生活質量，同時也增加了醫療花費；而且有研究表明，CDT可能增加2倍輸血的可能，3倍顱內出血的風險，1.5倍PE的風 險及2倍下腔靜脈濾器植入的風險。因而，AT—10指南對CDT的推薦意見未作更改，僅推薦CDT適用於有髂股靜脈血栓形成、VTE癥狀出現≤14天、身體免疫機制健全、預期壽命≥1年、低出血風險者的患者，這類患者可以從CDT中獲益。

7.下腔靜脈濾器植入的適應證

AT—10指南對於接受抗凝治療的急性DVT或PE患者，不建議常規使用下腔靜脈濾器（1B級）。一項隨機臨床試驗（PREPIC）發現，PE或VTE有再發風險的患者植入濾器3個月後，其再發PE，尤其是致死性PE的風險並未降低，而對於嚴重PE患者（合併低血壓者）的濾器植入是否有益仍存在爭議。AT—10指南不建議將各種隨機臨床試驗結果合併，因為植入濾器種類不同、植入時間不同甚至隨訪時間不同都會對結果造成偏差。因此對於下腔靜脈濾器聯合抗凝在急性DVT或PE中的推薦等級並未改變，臨床工作中應嚴格把握植入濾器的適應證。

8.逐級加壓彈力襪在深靜脈血栓預防和治療中的作用

AT—9指南建議深靜脈血栓2年內使用逐級加壓彈力襪可顯著降低PTS發生率，其證據來源於兩個單中心隨機臨床研究。但該研究並未採取雙盲法，也未設安慰劑對照組。因此，AT—10指南認為其臨床證據有明顯缺陷，且將兩個試驗結果合併，並不完全具有可信度。事實上，新的研究顯示常規使用彈力襪並不能減少PTS的發生，亦不能減少腿部腫痛的癥狀。因此，AT—10指南不建議VTE治療後常規使用彈力襪預防PTS。但是這並不意味逐級加壓彈力襪在防止PTS中毫無作用。事實上，我們在臨床工作中常發現逐級加壓彈力襪在緩解患者癥狀方面確有幫助。

9.PE的治療

溶栓治療一直以來被認為是治療急性PE的主要方法。在一個隨機對照試驗中，將1006例急性PE伴右心功能紊亂患者隨機分配入替奈普酶 肝素或僅肝素治療組，結果表明溶栓治療明顯減少了心功能紊亂髮生率。因此對伴有低血壓（如收縮壓<90mmHg超過15分鐘）的急性PE患者，出血風險不高時，建議全身溶栓治療，優於不給予全身性溶栓（2B級）；但是該研究也表示，全身溶栓治療增加了出血風險，而且並非所有患者均可在溶栓治療中獲益。因此，AT—10指南推薦對於大多數不伴有低血壓的PE患者，建議先抗凝治療（1B級）而非溶栓。同時，AT—10指南提出PE風險低的患者可以在家接受治療或早期出院。新指南突出強調了在家治療PE的可行性及患者的依從性。建議達到以下標準者可出院治療PE：①臨床體征穩定，心肺功能良好；②無NOACs抗凝的禁忌證，例如：近期出血、嚴重肝腎功能不全或血小板減少；③患者依從性好；④家庭環境良好，有利於疾病恢復。但是對於住院期間右心功能紊亂及心臟標誌物上升者不建議出院治療。而對於亞段肺栓塞且無近端DVT的患者，如果VTE的複發風險低，建議臨床監測優於抗凝治療（2C級）；如果VTE的複發風險高，建議抗凝治療優於臨床監測（2C級）。

10.抗凝期間複發性靜脈血栓的治療

深靜脈血栓複發一直是臨床的常見問題。AT—10指南建議對於接受VKA抗凝（達到治療範圍）或達比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班抗凝期間複發的患者，應該暫時換用LMWH治療（2C級）；長期LMWH治療期間VTE複發者（假定患者依從性良好），建議增加LMWH的劑量約1/4到1/3（2C級）。

總結：AT—10較AT—9有不同程度的更新和增加，其中20條推薦意見具有中等級別證據支持，暫時沒有高級別證據支持的推薦意見，這也表明在VTE的防治上仍然任重道遠，需要更多隨機多中心前瞻性的循證醫學證據來確定最優的治療方案。我們同時注意到，鮮有來自中國的循證醫學證據被指南採納引用，這也表明我國高水平的臨床研究有待加強。規範化和個體化是VTE治療的方向，我們期待未來能有高級別的循證醫學證據為臨床帶來更好的治療方案，使得VTE患者的療效取得進一步提高。