危重患者的血糖控制

分類： 綜述 2011-03-03 08:38

2001年比利時Van den Berghe等在《新英格蘭醫學雜誌》首次提出「嚴格血糖控制（tight glycemic control，TGC）」治療概念，即通過強化胰島素治療（intensive insulin therapy）將危重患者的血糖控制在80~110mg/dl（4.4~6.1mmol/L）的正常範圍內可大幅度的降低危重患者院內病死率和多種併發症的發生率。該論著發表後，如此優勢的臨床研究結果引起了整個醫學界的極大關注，被重症醫學界認為是改善危重症預後方面近25年來最突出的成果之一。儘管此後國內外有不少關於危重患者嚴格控制血糖對搶救成功率影響的研究結果各異，爭論較大，不能給予足夠的優勢證據，但迄今為止，嚴格血糖控制策略已廣泛用於重症醫療單位和臨床。伴隨著近年來大量的臨床研究，爭議和臨床證據的矛盾性也對嚴格血糖控制本身和其實施的安全性帶來了挑戰。現將近期危重患者血糖控制相關觀點綜述如下，供大家參考。

危重患者的血糖控制

大連醫科大學附屬第一醫院重症醫學科 楊光

危重症患者常伴有應激性高血糖，這種急性一過性的高血糖可產生有害的病理生理反應。正確對待危重症高血糖具有非常重要的意義。

一、危重症患者應激性高血糖的定義

Clement等將危重症患者高血糖分為應激性高血糖、有糖尿病病史患者的高血糖及新發糖尿病的高血糖。WHO將有典型糖尿病癥狀(多尿、多飲和不能解釋的體重下降)者，任意血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖(FPG)≥7.0mmol/L，診斷為糖尿病性高血糖。事實上，對應激性高血糖水平尚無明確的限定，一般認為可參考糖尿病診斷指標診斷。Van den等甚至認為，當血糖>6.1mmol/L時即可診斷為應激性高血糖。

二、應激性高血糖的發生機制

1．神經調節機制：創傷、燒傷、大手術、嚴重感染等生理性應激皆可發生一系列神經內分泌改變，主要改變為下丘腦—垂體—腎上腺皮質軸(HPA)和藍斑—去甲腎上腺素能神經元、交感—腎上腺髓質軸的強烈興奮。促分解激素如糖皮質激素、胰高血糖素、生長激素、兒茶酚胺等分泌增多，直接或間接拮抗胰島素的作用，使胰島素分泌受抑制，胰島素抵抗發生。

2．胰島素抵抗：任何類型的疾病或損傷誘發應激均可導致胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良和高血糖症。細胞因子含量的升高，生長激素、胰高血糖素、氫化可的松可能在糖原異生中起作用。這些激素的效應對抗正常胰島素的活性，造成脂解作用和蛋白水解作用的增強，為糖原異生作用提供酶解物。急性損傷導致兒茶酚胺釋放，增強肝臟糖原分解和抑製糖原生成。由於危重患者活動受限，由活動刺激葡萄糖在骨骼肌的攝取減弱或消失。此外，應激時胰島素刺激血糖攝入，並且使受損的糖原合成酶具有活性，使得在心臟、骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖攝取減少，從而導致血糖升高。

3．炎性介質釋放：危重疾病狀態時，機體釋放多種細胞因子對應激性高血糖的產生具有十分重要的作用。主要參與的細胞因子有腫瘤壞死因子a（tumor necrosis factor-alpha，TNF- a）、白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6等。細胞因子作為全身炎性介質，通過刺激反向調節激素的分泌和導致胰島素抵抗而產生高血糖效應。目前已知，TNF- a引起胰島素抵抗和高血糖的機制可能與間接刺激反向調節激素的分泌或直接作用於胰島素受體信號轉導途徑和(或)影響葡萄糖運載體的功能有關。

4．胰島素受體缺陷：創傷應激可導致胰島素受體或受體複合物內陷，引起受體數目下降，受體結合力下降，受體酪氨酸蛋白激酶活性降低，從而出現高血糖。

三、應激性高血糖對機體的危害

高血糖可以引起液體失衡、免疫功能下降、感染機會增加。Capes等發現非糖尿病的缺血性卒中(AIS)患者，當血糖超過6.0~8.0mmol/L時住院病死率增加3倍，同時致殘率亦增加。Leigh等報道201例急性缺血性腦卒中患者在發病6h內接受溶栓治療，結果有13%惡化，39%改善，48％無明顯變化；導致惡化的相關因素有合併顱內出血、血管再通失敗以及血糖升高>8.3mmol/L。這提示高血糖對缺血性腦血管病有損害作用。有研究者發現，平均血糖水平（7.8±3.0）mmol/L 的心肌梗死患者，發生非致死性再梗死、心力衰竭、嚴重心血管意外的幾率明顯增加，而且血糖能預測危險。Capes等發現發生AMI的非糖尿病患者合併應激性高血糖（>8.3~10mmol/L）時其病死率增加3.9倍。這說明應激性高血糖對心肌梗死預後影響顯著。在對創傷患者的研究中，Laird等經多因素logistic分析後發現早期(入院第1~2天)血糖≥11.1mmol/L成為獨立的與後期感染和病死率相關影響因素。還有作者回顧分析了1826例外科ICU危重患者，結果發現血糖升高水平與各類重症患者ICU病死率密切相關，存活組平均血糖水平低於非存活組。血糖水平與APACHE II評分呈正相關，同等嚴重程度情況下，血糖濃度越高病死率越高。Srinivasan等回顧性分析152例兒科ICU患者發現，69%患者入住時合併高血糖（>8.0mmol/L），病死率與最高血糖濃度（>11.1mmol/L）及住ICU時間（>10 d）密切相關，最高血糖濃度與入住ICU時間呈線性相關。大量資料證實，應激性高血糖給危重症患者帶來的危害是廣泛而且嚴重的。

四、嚴格血糖控制對重症患者預後的影響

2001年Van den Berghe等對外科ICU患者進行了大樣本隨機對照研究，將入選的1548例患者分成兩組，其中常規治療組血糖超過11.93mmol/L時靜脈應用胰島素，維持血糖在9.99~11.10mmol/L；強化胰島素治療組血糖超過6.10 mmol/L時靜脈應用胰島素．維持血糖在4.44~6.10 mmol/L。研究結果表明控制血糖可使ICU患者病死率相對下降42%（對照組8.0%，強化治療組4.6%，P<0.05），住院病死率相對下降34%（對照組10.9%，強化治療組7.2%，P=0.01）。除了降低病死率外，強化胰島索治療還減少了危重患者相關併發症的發生，如血源性感染髮生率下降46%，急性腎功能衰竭需要透析或血液濾過的比例下降41%，輸紅細胞比例減少50%，危重患者多發神經病發生率減少44%，且機械通氣時間和住ICU時間亦縮短。這項研究結果的發表使人們對ICU患者血糖控制有了新的認識。

2006年Van den Berghe等進行了第2個血糖控制方面的大樣本隨機對照研究，共入選1200例內科ICU患者。與2001年研究的試驗設計相同，結果接受強化胰島素治療後總體病死率沒有下降（對照組40.0%，強化治療組37.3%，P=0.33)，住ICU至少3d患者的住院病死從52.5%下降至43.0%（P=0.009），總體發病率明顯下降，急性腎損傷減少，機械通氣時間、住ICU時間及住院時間均明顯縮短，高膽紅素血症發生率減少。住ICU至少3 d患者發病率下降更明顯。但是兩組菌血症的發生及抗生素應用時間無差異。住ICU 7d以上患者，強化胰島素治療減少了多發神經病或肌病的發生。

2006年Van den Berghe等對前期兩項研究進行綜合分析，結果強化胰島素治療使住院病死率從23.6％下降至20.4％（P=0.04），住ICU 3 d以上患者住院病死率從37.9%降至30.1％(P=0.002)，短期住院的患者無下降（對照組8.9％，強化治療組10．4％，P=0.40)。住ICU病死率、急性腎損傷的發生率、危重患者多發神經病的比例均明顯下降，但住ICU少於3 d的患者兩組發病率和病死率均相似。

繼Van den Berghe等的研究之後，又有一系列研究驗證其結果，然而只有少數能夠得出一致的結論。對普外科ICU患者進行小樣本（61例）隨機對照試驗研究，強化胰島素治療組血糖控制在4.44~6.66 mmol/L，結果降低了院內感染的發生率，但低血糖的發生率卻顯著增加（32.0%比7.4％)。Krinsley對1600例患者進行前瞻性研究，應用胰島素控制血糖低於7.77 mmol/L，與回顧性數據(僅當血糖高於11.10 mmol/L時開始治療)進行比較，前瞻性治療組平均血糖水平低，住院病死率降低（14.8％比20.9％），住ICU時間縮短，輸紅細胞量減少，兩組低血糖發生率相似（0.34％比0.35％）。Bilotta等對78例蛛網膜下腔出血的神經外科ICU患者研究發現，血糖控制組感染率明顯下降（27％比42％），但在血管痙攣發生率、病死率、6個月後神經系統預後等方面均無差異。

為進一步驗證強化胰島素治療的效應，世界範圍內開展了幾項大規模前瞻性隨機對照試驗研究，包括德國的VISEP研究（The Efficacy of Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis）、加拿大的NICE-SUGAR研究（Normoglycemia in Intensive Care Evaluation and Survival Using Glucose Algorithm Regulation）、歐洲的Glucontrol研究。

VISEP研究是在18個醫療中心開展，評價發生嚴重感染和感染性休克患者復甦時液體種類的選擇及強化胰島素治療的效應和安全性，最終判斷的指標是病死率和器官功能障礙的程度。強化胰島素治療組低血糖的發生率很高（12.1％比2.1％，P<0.001），導致該試驗提前終止，入選488例患者，結果強化胰島素治療組和對照組28 d病死率分別為24.7％和26.0％（P=0.74），90d的病死率分別為39.7％和35.4％（P=0．31）；兩組平均序貫器官衰竭估計（SOFA）評分和亞組的SOFA評分無差異，其他指標如急性腎功能衰竭發生率，需要腎替代治療的患者比例、升壓葯的使用、不需要機械通氣的時間也無下降。

Glucontrol研究在21個醫療中心開展，計劃納入3500例內外科ICU患者，比較強化胰島素治療（血糖4.44~6.10 mmol/L）與常規治療（血糖7.77~9.99 mmol/L）對患者存活率的影響。次要的預後評價指標為住院病死率和28d病死率、住ICU時間和住院時間、不需要生命支持的住ICU時間、低血糖發生次數及臨床體征、感染和器官衰竭的發生率、輸入紅細胞懸液的數量。但由於安全性因素(低血糖發生比率高)和臨床實施未能完全遵循試驗方案而被迫提前終止。共入選1100餘例患者，兩組病死率無明顯差異(強化治療組17.2％，對照組15.3％)，其他重要結果亦無差異，但強化胰島素治療組低血糖發生率高(8.7％比2.7％)，且病死率增加。

NICE-SUGAR研究在42個醫療中心開展，預測住ICU時間大於3d成年患者入選，隨機分成強化血糖控制組（血糖4.50~5.99mmol/L）與常規治療組(血糖≤9.99 mmol／L)。常規治療組當血糖>9.99 mmol/L時靜脈應用胰島素，維持血糖≤9.99 mmol/L，當<7.99 mmol/L時逐漸減少胰島素用量並停用。主要評價兩組患者90 d病死率的差異。共入選6104例患者，強化血糖控制組3054例，常規治療組3050例，在試驗開始前最終決定不參與既定試驗研究的患者數兩組分別為38例和36例，90 d時失訪患者數分別為6例和2例，90 d結果分析時患者數分別為3010例和3012例。強化血糖控制組和常規治療組28d病死率為22.3％和20.8％(P=0.17)，90d病死率為27.5％和24.9％(P=0.02)。兩組患者住ICU時間和住院時間無差異，其他指標如機械通氣比例、需要腎替代治療比例、紅細胞輸入等亦無差異。但強化血糖控制組發生嚴重低血糖的比例明顯增高(6.8％比0.5％，P<0.001)。從而得出結論：強化血糖控制可增加ICU患者的病死率，控制血糖水平≤9.99 mmol/L與4.50~5.99 mmol/L相比病死率下降。

近期在一些專科單病種的研究中，嚴格血糖控制對預後和併發症的影響同樣存在矛盾的結果。Hemmila等人一項對燒傷重症病房（BICU）不同時間段的強化胰島素治療研究，2004年7月~2005年月（常規治療對照）和2005年7月~2006年6月（BG5.6~7.8mmol/L）兩組，共計152例患者，結果顯示兩組的病死率沒有差異，調整危險度後，兩組的肺炎、呼吸機相關性肺炎和尿道感染髮生率也無顯著性差異，但血糖值高於7.8mmol/L水平的感染風險增加（OR11.3，95%CI 4~32，P<0.01），其增高的百分比對感染併發症的敏感度為91%，特異度為62%，結論認為強化胰島素治療不能改善燒傷重症患者的病死率和ICU滯留時間，但血糖超過7.8mmol/L時應警惕存在感染的可能。Bilotta F等對神經外科危重病強化胰島素治療安全性和預後的隨機對照研究，483例強化胰島素治療（n=241，BG4.4~6.1mmol/L）和常規治療組（n=242，BG11.94mmol/L），結果發現強化胰島素治療組發生低血糖事件（BG<2.78mmol/L）的平均中位數顯著高於常規治療組（P<0.0001），而ICU住院時間和感染的發生率顯著降低，6個月的GSC評分和存活率在強化胰島素治療均顯著優於常規治療組。

五、胰島素的器官保護作用

儘管嚴格控制血糖策略對危重患者的預後影響仍存在較多爭議，但不可否認的是強化胰島素治療對危重患者併發症的減少和控制的優勢結果還是佔主流。那麼，這種優勢結果是血糖降低了的結果，還是胰島素的作用，尚不明確。一些臨床研究發現，胰島素有器官保護作用，特別是在單病種的專科研究中有所體現。Schetz等發表的前瞻性隨機對照的大樣本研究結果顯示強化胰島素治療對危重患者的腎功能有著積極的保護作用。這種腎保護作用隨血糖控制在正常範圍而顯現。強化胰島素治療可降低心臟外科圍手術期非糖尿病患者腎功能障礙和衰竭的發生率和降低腎臟替代治療以及30天的病死率。在新近Lueven的兩項隨機臨床研究中，強化胰島素治療策略可降低危重病多發性神經肌病發病率和該類患者的機械通氣時間。Otto和他的同事從分子免疫學機制探討強化胰島素治療對高血糖危重患者的效果，發現超生理狀態下的高血糖帶來的高滲透性可增強細胞因子的產生，也降低人類單核細胞的吞噬作用和「氧爆」作用（oxidative burst）,而強化胰島素治療更多的是改善了這種高滲透現象。Langouchc等人對SICU治療時間超過一周的339例危重患者進行循環中胰島素敏感性和強化胰島素治療效果的研究，發現強化胰島素治療可改善胰島素的敏感性，這種敏感性的改善，對器官的保護起到積極作用。

六、血糖控制的目標

Van den Berghe等的研究表明，與常規治療將血糖控制在9.99~11.10 mmol/L比較，強化胰島素治療控制血糖在4.44~6.10 mmol/L，強化治療組可改善預後。但近期研究結果提出質疑。NICE-SUGAR研究和Glucontrol研究對比了應用胰島素控制血糖在4.44~6.10 mmol/L和7.77~9.99mmol/L的差異，其中Glucontrol研究被迫提前終止，入選1100餘例患者，在強化治療組低血糖的發生和至少發生1次嚴重低血糖事件導致的病死率均明顯增高；兩組預後指標中的重要結果則無明顯差異，血糖控制在7.77~9.99mmol/L較4.44~6.10 mmol/L安全。NICE-SUGAR的研究結果證實，血糖控制在4.50~5.99 mmol/L時嚴重低血糖發生率明顯增高，血糖≤9.99mmol/L時可降低ICU患者病死率。故2009年美國臨床內分泌醫師協會(AACE)和美國糖尿病學會(ADA)聯合發布有關住院患者糖尿病與血糖控制的共識聲明，建議大多數危重症患者的血糖應控制在7.8~10mmol/L之間，並視患者的具體情況而定，但患者血糖<6.1 mmol/L或>10mmol/L都是不可接受的。因此，臨床醫師已經把該範圍作為危重患者血糖控制目標。

七、糖尿病對危重患者的「保護」作用

以往認為糖尿病與重症監護病房(ICU)患者病死率的增加密切相關，特別對於外科重症患者，糖尿病是其不良預後的風險因素之一，其重要原因是糖尿病的多種慢性併發症會嚴重影響機體正常代謝和應激功能。然而近年越來越多的證據表明糖尿病並不是危重疾病患者病死率的獨立危險因素，有研究甚至提出僅僅對於無糖尿病史的患者而言，高血糖才可能會增加危重疾病的病死風險，從而糖尿病與危重疾病預後之間的關係又被重新審視，糖尿病不一定會增加ICU患者的病死率，糖尿病狀態甚至可能是預示ICU患者病死率下降的標誌。糖尿病對危重病急性應激潛在「保護」作用可能的機制包括：糖尿病對慢性氧化應激狀態的適應性反應；糖尿病患者危重疾病併發症的發生率下降；非生物學保護因素。但是關於糖尿病對危重疾病「保護」機制的病理生理研究尚在探索之中，所以我們只是認為糖尿病可能通過某種「保護」作用增強了機體對抗急性打擊的能力。然而當發生危重疾病時，糖尿病所造成的慢性累積性損害和這種潛在「保護」之間的平衡仍然值得進一步分析和探討，正如Graham等的研究所指出的那樣，發生急性心肌梗塞的糖尿病患者相較於無糖尿病史患者的病死率升高，可能就是由於糖尿病對冠狀動脈的慢性損害作用大於急性應激時的潛在「保護」所造成的。我們認為無糖尿病史的患者需要更為嚴格的血糖控制，將其血糖目標控制在6.1~7.8 mmol/L之間更加合理，而糖尿病患者的血糖目標仍為7.8~10mmol/L。

八、血糖濃度變化幅度的影響

Egi等在對7049例危重患者的資料進行回顧性分析後發現，存活者血糖變化幅度明顯低於病死者，而且統計學分析結果提示血糖變化幅度與存活率密切相關。對於糖尿病患者，血糖水平的變化幅度要比絕對血糖值更能預測ICU病死率。在以往對危重患者進行的研究中，並沒有分析血糖變化幅度對患者的影響。在Glucontrol研究中，兩個治療組血糖波動範圍基本一致。

九、血糖檢驗方法的影響

在ICU中，最常採用指尖采血測得的毛細血管血糖值監測血糖，調節胰島素用量。但測得的血糖值並不十分可靠，尤其是對休克的患者。休克引發的微循環障礙，無論是低灌流還是無複流狀態，均可導致血流的淤滯，使組織攝取葡萄糖量增加，引起末梢全血血糖的降低，尤其在感染中毒性休克狀態下，高分解代謝現象尤為突出。儘管失血性休克能夠引起紅細胞壓積的下降，使全血血糖值增加，但相比末梢大量的血糖攝取則是微不足道的。另外，休克時許多患者存在毛細血管滲漏現象，患者皮下血液成分明顯低於血管中血液成分，組織液成分明顯高於血液中組織液成分，故快速血糖儀所測血糖值明顯低於實驗室所測血糖值。因此休克狀態下，血糖的監測優先選用動脈血，其次為靜脈血，盡量避免末梢微循環血糖監測。