治療免疫系統疾病新療法：電擊迷走神經，20多年來神經和免疫系統關聯研究進入新時代？

如今，不少研究者認為電刺激治療領域正在擴大，對迷走神經或其他周圍神經的脈衝刺激或可為許多疾病提供治療，比如糖尿病、高血壓、心血管疾病、代謝疾病以及自身免疫疾病。

卡特琳是居住在阿姆斯特丹的一位70歲的健身教練，她於五年前加入了一項臨床試驗。她的脖子下方有個植入的裝置，該裝置受到外在磁鐵作用時可以發射電脈衝，通過刺激迷走神經而改善她的風濕性關節炎（一種自身免疫疾病）癥狀。

這項臨床試驗暗示著二十多年來關於神經和免疫系統的關聯研究進入了新時代。

1998 年，正研究一種稱為 CNI-1493 的實驗藥物的研究人員偶然發現，相比靜脈注射，向大鼠大腦中直接注射該藥物，能夠更有效地降低大鼠全身範圍的TNF-α（腫瘤壞死因子，一種炎性因子標誌物）水平，進而抑制炎症反應。

於是，研究人員猜測CNI-1493可能是作用於神經細胞的信號傳導而影響了免疫系統的反應。後續實驗表明，通過切斷神經，該藥物的有效作用也會消失。而且，經過電脈衝刺激治療的小鼠，可以通過降低TNF-α的水平，有效拮抗藥物所致的敗血性休克。

這說明迷走神經除了能夠調節心跳、呼吸和消化道肌肉的收縮，也可以控制炎症。這個發現大大拓展了迷走神經電刺激的治療領域，意味著該技術或許能夠取代藥物，達到相同或者更好的治療效果。

那麼這背後的分子機制是什麼呢？

研究人員通過使用神經遞質抑製劑，或者在不同位置損傷迷走神經纖維，來判斷電刺激起作用的位置和機制。這些實驗表明，當迷走神經被電擊時，脈衝信號傳向腹部，然後通過另一條神經纖維進入脾臟。

這條神經纖維通過釋放出神經遞質——去甲腎上腺素，直接與脾臟中的T細胞進行通信。神經元和T細胞的交界面類似於兩個神經細胞之間的突觸，T細胞就像神經元一樣起作用。

T細胞激活後釋放出的另一種神經遞質——乙醯膽鹼，可與脾臟中的巨噬細胞結合，進而抑制巨噬細胞產生炎症蛋白，遏制炎症。

這無疑是一項令人驚訝的發現。不過，早在此之前，就有研究人員在多種動物的不同器官中觀察到了神經元—T細胞突觸結構。不同的是，這類神經元屬於交感神經。

2014年，日本的神經免疫學家證實了一點：受到交感神經信號刺激的T細胞，更傾向於在淋巴結中停留，而不是進入血液循環，從而降低了在身體其他組織中引發炎症的可能性。然而，在多種自身免疫疾病狀態下，這類神經信號往往被破壞。

美國的神經生物學家發現，患有自身免疫疾病的大鼠的交感神經通路活性變得異常，在人類中也有類似的情況。由於過度釋放去甲腎上腺素，導致交感神經受損。隨著疾病進展，功能異常的交感神經與多種免疫細胞的亞群形成突觸連接，並最終導致炎症反應不減反增。

儘管有研究人員質疑迷走神經與T細胞的關聯是否真的存在，仍不可否認迷走神經電刺激技術治療自身免疫疾病的潛力。

多種自身免疫疾病中都存在交感神經功能異常激活，而迷走神經的功能活性卻被抑制。電刺激技術對迷走神經的刺激，可能使得兩類神經系統之間的平衡得到部分重置。

人類的迷走神經系統含有十萬多個神經纖維細胞，它們伸入不同的組織器官中，形成了龐大的網路結構。而激活不同神經纖維所需的電流強度也顯然不同，可能有50倍的差距。其中，參與降低炎症反應的神經纖維有著較低的閾值。

相比用於治療癲癇的電刺激強度，只需很小的劑量即可長時間控制炎症。人的臨床試驗證實了電刺激對炎症反應的控制，受試者血液中的 TNF-α 和白介素 6 有顯著降低，在關閉植入裝置 14 天后，這種改善消失，在重新開啟裝置後得到恢復。該項研究發表在 2016 年 7 月的PNAS上。

然而，這種技術在臨床使用中還需克服另一個難點。與其他動物不同，人類基因組還編碼一種非功能性乙醯膽鹼受體蛋白。美國加州大學聖地亞哥分校的研究人員發現，如果人體內這類受體蛋白異常高表達，將導致巨噬細胞對乙醯膽鹼信號失去反應而繼續釋放TNF-α，使得迷走神經電刺激失效。

之前的臨床試驗顯示，部分人對電刺激迷走神經技術沒有反應，這可能就是與體內異常表達的受體蛋白有關。通過檢測病人體內這類受體蛋白的表達水平，有助於篩選出適用該技術的病人。

去年十月，一項本領域相關的研究項目得到美國國立衛生研究院的資助。製藥公司GSK也對該領域表現出了濃厚興趣，並已投資展開研發。迷走神經電刺激療法是否能達到預期效果，仍有待觀察。尤其是目前接受治療的人數較少，而且人們對早期試驗取得的效果常常過於樂觀。

儘管如此，有關神經系統與免疫系統的關聯探索及相關療法的試驗，為患者開闢出了新的治療方案。或許不遠的將來，用電刺激療法取代藥物不再只是夢想。

-End-

參考文獻：Nature545,20–22(04 May 2017)

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