ABN：MS疾病修飾治療處方指南2015年修訂版要點

1999年6月，英國神經科醫師協會（Association of British Neurologists，ABN）首次發布了多發性硬化（multiple sclerosis，MS）的疾病修飾治療指南（當時是β-干擾素和醋酸格拉默）。ABN堅決支持收集長期合作研究的數據，以便於醫患做出更好決定。經過十餘年間不斷地更新完善，2015年修訂版指南新鮮出爐。

這份修訂版指南包含了所有最新批准或認可的MS療法，並且代表了其在使用上達成的共識。該指南並非旨在提供對可能出現的併發症和監測用藥的完整描述，而是對醫生在處方過程中對產品特性的相關總結。

背景

MS是一種複雜的疾病，可能它在臨床實踐中獨特的神經學特徵便是這兩個完全不同的臨床階段：複發-緩解期和疾病進展期。疾病緩解與進展之間的關係仍不清楚。MS的疾病修飾治療已經呈現出顯著影響，ABN建議對於合適的患者儘早啟用該種療法。

充分考慮證據之後，ABN得出以下關於MS疾病修飾療法使用的總結：

1. 全部已經批准的MS疾病修飾治療藥物可以在不同程度上減少複發-緩解型MS複發率以及MRI上病灶積累。對照試驗相對較少，因此在對比療效方面的信息通常是基於推論。臨床操作上需要在直接的「試驗之間」對比用藥得出結論後再實施。

2. 米托蒽醌具有明顯的副作用，並且和新的強效藥物相比療效沒有明顯優勢。在英國該葯並未獲批，但是仍然在不太頻繁地使用。

3. 雖然複發率以及MRI病灶的減少聽起來似乎對於長期預後有影響，但是數據顯示複發頻率和遠期預後之間僅有較為微弱的關係。目前尚未有同行評議的對照試驗結果顯示出長期受益。

4. 現在達成共識的一點是，目前的疾病修飾療法均不能明顯改善逐步增加的與複發無關的殘疾（進展的非複發性MS）。同樣沒有完全確認的是，使用長期疾病修飾治療可以(1)無論是由於什麼機制，減少身體殘疾的積累；或(2)防止或減緩進入該疾病的繼發進展階段。ABN號召人們進行更多研究來解決這些重要問題。

5. 治療是否應該以「沒有疾病活動證據」（無論是臨床還是影像學）為目標也尚未確定，是否應當在一個單一病灶出現的時候立即開始治療，尚需更多研究。

6. 和臨床上的複發相比，MRI上顯示出新的病灶對於疾病活動而言是一個更加敏感的證據。因此，現在許多的診斷和治療都基於MRI檢查而實施。近日，歐洲藥品管理局已經明確地承認，MS可以當做「有效的」影響學或臨床證據。

7. 在12個月的間隔中，結合臨床上的複發和MRI上出現變化來評估病情進展已經出現了明顯進步。2014年NICE的MS臨床管理指南年鑒建議，應當考慮進行MRI掃描，特別是在診斷後的第一年，無論是在檢測療效還是安全方面都理由充分。本次年鑒也將由權威專家來評定是否MRI對疾病來說是必需的。

8. 許多相對長期的複發緩解型MS患者，使用β-干擾素或格拉默數年，現在臨床上病情平穩。這些患者是否可以從MRI監測中獲益尚屬未知。

9. 在複發-緩解型患者出現已經不可逆的殘疾或繼發進展之前，早期給予其免疫治療的方法尤其有效。

10. MS專科醫師可能會採取「升級」策略或「誘導」策略來治療MS。「誘導」策略為使用毒性最低但是能夠控制患者病情的劑量的藥物，在疾病進展過程中逐步增加有力的治療。「升級」策略則是在疾病早期便給予有力的藥物，伴隨明顯的副作用。哪種策略更加合適，尚需進一步研究。

11. 隨著新的治療方法不斷出現，當存在合適的臨床試驗招募，並且患者和醫生達成協定，應當讓患者參與相關研究。

12. 英國衛生系統與地方議會在治療意見等方面存在分歧，因此，當前這一份文件是基於每種藥物的許可適應症的最佳臨床實踐而編寫的。儘管有了這些改動，ABN遵循一項基本原則：所有患者都有獲得相應的專業知識和治療的權利。

疾病修飾治療建議

疾病修飾療法應當在MS的專科醫師監督下開始，臨床醫生和病人需要權衡利弊。一旦開始治療，應當對患者進行嚴密監督。

通常能夠走動的患者符合治療條件（EDSS評分最高為6.5分）。妊娠期間的患者沒有相應的治療許可。

目前疾病修飾治療的七種修飾藥物可以分為兩大類：

◇1類——中效藥物（平均複發減少率在30%～50%）

β-干擾素、格拉默、特立氟胺、二甲基延胡索酸、芬戈莫德

◇2類——強效藥物（平均複發減少率超過50%）

阿侖珠單抗、那他珠單抗

不同藥物的副作用有很大區別。

複發-緩解型MS

複發-緩解型MS患者在過去的兩年中存在兩次或兩次以上複發，可以考慮疾病修飾治療。現在，越來越多的臨床醫生由於近期一次單一複發或放射學證據而被判斷為「病情活躍」，包括根據2010年的「MacDonald標準」被新診斷為MS，以及患病時間較長，MRI上見到新發病灶，但臨床上尚未出現複發癥狀的患者。

所有活動期複發-緩解型患者均應該考慮迅速進行疾病修飾治療。多數患者由1類藥物開始治療。二甲基延胡索酸和芬戈莫德可能是這一類中最好的藥物，並且可以口服。被廣泛認為同等有效的β-干擾素、醋酸格拉默、特立氟胺可能比起另外兩種效果稍欠佳。然而，β-干擾素和醋酸格拉默已經被廣泛使用了數十年，其安全性上的臨床證據十分充足。因此病情相對靜止或者低風險的患者可能更加傾向於使用這類藥物。有針頭恐懼的患者可以使用特立氟胺、二甲基延胡索酸，或者如果適用的話，使用芬戈莫德。

現在對於新葯的長期安全性證據越來越多，這些藥物應當在醫師和護士的隨訪下使用，同樣的，舊藥也需要醫師進行隨訪，以評估及檢測疾病的活動情況。

病情更加活躍的複發-緩解型MS

在臨床上和/或MRI上頻繁出現複發者，無論是未經治療還是1類藥物未能控制，均認為其病情更加活躍。正式的疾病活躍的標準為，在前一年使用干擾素β或醋酸格拉默後出現一次複發，並且MRI上出現至少1個強化病灶或至少9個T2WI上高信號病灶。

建議此類患者使用2類藥物，阿侖珠單抗或那他珠單抗。二者療效相近。雖然阿侖珠單抗的許可範圍更加廣泛，但是由於其副作用，建議對病情更加活躍的患者使用。對於需要更強藥效的患者，可以考慮阿侖珠單抗和那他珠單抗，儘管在用藥安全的情況方面這兩種葯比1類藥物更為複雜。

有一些患者儘管在使用1類藥物後複發，但仍然可能是低風險患者，另外有些患者的複發並不頻繁，這種情況比起使用2類藥物治療，更換為1類藥物中其他的種類可能更合適。醫師需要牢記，芬戈莫德和二甲基延胡索酸療效比其他幾種都要強一點。

1類藥物之間的更換可能在存在MRI的複發證據的時候便可實施，但是從1類藥物轉換為2類藥物，需要臨床上的複發證據。我們認為出現MRI上的複發證據但沒有臨床上的複發時，很少預示著疾病進展情況到達了能讓醫生升級用藥的程度。這一問題尚需更多研究。

臨床孤立綜合征

各種疾病修飾治療可以延緩臨床孤立綜合征診斷為MS，雖然存在在長期利益方面不太安全的證據。權衡利弊後，對於12個月內顯著表現為臨床孤立綜合征的患者，如果MRI證據證明MS的診斷或反覆發作的可能性很高，特別是腦脊液檢查顯示中樞神經系統限制寡克隆免疫球蛋白帶，那麼可以考慮治療。目前只有β-干擾素和格拉默被許可用於臨床孤立綜合征。

18歲以下患者

16～18歲患者應當按照上述的指南治療。16歲以下的患者需要在成人和兒童神經內科的醫師監督下進行治療。

原發或繼發進展型MS

目前沒有對於原發或非複發的繼發進展型MS進行疾病修飾治療的推薦。對於複發的繼發進展型MS，疾病修飾治療可能有效。

無論是決定開始或者停止治療，或是MRI評估，都應當充分認識到患者選擇的重要性。在下述情況下，醫生應該考慮停止疾病修飾治療：

1. 任何個人出現了顯著副作用時，需要重新斟酌該葯的使用，考慮替代治療。

2. 非複發的繼發進展型MS。

3. 妊娠。患者計劃妊娠時，同樣應當告知患者胎兒暴露於某些疾病修飾治療時的致畸風險。因此建議準備妊娠的患者停止治療，除非神經科醫生認為患者此時需要治療。由於產褥期複發風險增加，分娩後應儘早開始治療。

醫脈通編譯自：Neil Scolding, David Barnes, et al. Association of British Neurologists: Revised (2015) Guidelines for Prescribing Disease-Modifying Treatments in Multiple Sclerosis. Practical Neurology. 2015;15(4):273-279.