複發性流產的中西醫診治策略與思考

作者：羅頌平

單位：廣州中醫藥大學第一附屬醫院

　　【編者按】自然流產是婦科常見疾病，在我國，自然妊娠獲得流產率為10-15%，IVF-ET獲得妊娠者，發生流產的幾率更高。連續發生≥3次的自然流產，稱為複發性流產（RSA）。複發性流產病因複雜，嚴重影響著女性的身心健康及家庭幸福。廣東中醫藥大學第一附屬醫院婦兒中心羅頌平教授從中西醫不同角度為大家講解了《複發性流產的診治策略與思考》，羅頌平教授講到：複發性流產是臨床常見的生殖問題，其原因複雜，治療難度大，涉及優生，影響家庭穩定，備受社會關注。應該重視視複發性流產導致的心身問題，對於反覆清宮引起的內膜損傷，宮腔粘連，進行術後預防性治療，固沖以培本，亦是「治未病「之意。對於複雜性複發性流產應建立個體化診療方案，並進行療效與風險評估。發揮中醫」預培其損「的優勢和」中醫周期療法「的特色，因勢利導，在促進卵泡發育、分期治療、攻補兼施等方面形成中醫專家共識，切實提高臨床療效。

　　複發性流產是臨床常見的生殖問題。連續發生2-3次流產後，再次妊娠的流產率顯著上升【1】 。此外，由於輔助生育技術的廣泛開展，IVF-ET獲得妊娠後發生胚胎停止發育、生化妊娠的情況亦增加，更引起醫師與患者的高度關注。如何有效診治複發性流產？是臨床熱點問題。

　　妊娠是一個複雜的生理過程。涉及夫婦雙方，與生殖細胞、子宮環境、胚胎著床與發育、內分泌與免疫調節等多種因素相關。因此，發生流產後，需要從遺傳、子宮形態、黃體支持、母胎免疫調節等多方面查找原因。而臨床上仍有部分患者未發現明確的流產因素。

　　對於複發性流產，中醫古籍有「滑胎」、「數墮胎」和「屢孕屢墮」等病名。《諸病源候論》已提出「母有疾以動胎」和「胎有不牢固以疾母」的觀點。明代《景岳全書·婦人規》提出「父氣薄弱」以致胎元不固。腎主先天，脾主後天，脾腎虛弱，沖任不固，則胎元失於固攝而殞墮。

　　對於複發性流產的治療，中醫強調補腎以固先天，健脾以養後天。具有較好的臨床療效。西醫治療以黃體支持為主，近年對母胎免疫和凝血問題高度關注，免疫治療被廣泛應用，並常使用免疫球蛋白、低分子肝素、皮質激素等，環孢素A亦有用於抑制母胎之間的免疫排斥。中華醫學會生殖醫學分會和圍產醫學分會共同擬定了「黃體支持與孕激素補充共識」【2】。歐洲亦制定了「防治先兆流產與複發性流產孕激素應用指南」【3】。但對於複發性流產的系統診療，仍存在不少有爭議的問題，有待深入研討並逐步達成共識。

　　複發性流產原因複雜。臨床上許多發生多次流產的夫婦，會存在不止一種因素，也有一些患者經多方檢查仍未發現異常，屬於「不明原因」的流產。

　　1. 遺傳因素：夫婦雙方染色體和胚胎染色體檢查，地域性高發遺傳性疾病，如G6PD（蠶豆病）和地中海貧血；

　　2. 生殖細胞：男性精液分析和女性卵泡監測；

　　3. 子宮因素：子宮縱膈、雙子宮、單角子宮、黏膜下肌瘤、子宮腺肌病等；

　　4. 內分泌因素：黃體功能、甲狀腺功能、其他相關激素，如垂體泌乳素、胰島素等；

　　5. 致畸因素：弓形體、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒I、II型、微小病毒B19等；

　　6. 免疫因素：封閉抗體、TH1/TH2細胞因子、血型抗體、自身抗體（ACA、AOAb、ANA等）

　　7. 凝血因素：D-二聚體、血小板凝集、凝血功能、血液流變學等。

　　在諸多因素中，應注重胚胎質量和子宮環境，以及妊娠期內分泌與免疫調節。

　　歷版《中醫婦科學》教材對於「滑胎」病機的論述均以沖任損傷，胎元不固為總病機。其證候分布有明顯特徵。在廣州和杭州兩地先後對485例和598例住院安胎的患者進行中醫證候分析。發現腎虛型分別佔48.45%和25.3%；脾腎兩虛型分別為35.67%和25.3%；血熱型分別為10.11%和39.3%；外傷、血瘀型分別為3.92%和4.2%【4、5】。可見，腎虛、脾腎兩虛和血熱是複發性流產的常見證型，而臨床所見的血熱證，亦以陰虛內熱居多。血瘀型可見於合併子宮肌瘤、子宮內膜異位症、子宮腺肌症患者。

　　近年來，因多次流產清宮導致宮腔粘連者亦不少見。其中醫病機為胎元不固復受金刃所傷，沖任不固，又瘀阻胞脈，互為因果。證型以血瘀為主，常兼夾腎虛、血虛、氣虛，呈虛實夾雜之象。

　　對於複發性流產的治療，分為孕前治療與孕後安胎兩個階段。患者在反覆流產後，首先需要篩查流產的原因，並針對相關病因進行治療。一般來說，孕前治療需要3-6個月，此期應採取避孕措施。若男方精液指標異常，如精子前向運動的比例過低、畸形率過高、或DNA碎片過多，亦應同時進行診治。若發現染色體異常（平衡易位、斷裂等）、夫婦雙方攜帶相同的遺傳病基因（如同型地中海貧血），則需要做遺傳諮詢。

　　《景岳全書·婦人規》對於滑胎的治療提出「預培其損」的治療原則。主張孕前治療與孕後安胎相結合。

　　1. 孕前治療根據辨病與辨證，以補腎健脾為主，先天與後天並重，兼顧清熱、活血、散結、消癥。中藥的作用機理可以體現在多方面，如改善卵泡質量與內膜容受性；改善黃體功能；調整免疫應答；改善血栓前狀態；控制子宮肌瘤/子宮腺肌症/子宮內膜異位症等。

　　（1）補腎健脾：代表方為壽胎丸合四君子湯。中成藥有滋腎育胎丸等。適用於腎虛、脾虛和脾腎兩虛型。根據藥效學研究【6】，具有上調母胎界面孕激素受體（PR）的表達，改善卵泡質量和黃體功能，提高子宮內膜容受性，提高封閉效應，舒緩子宮平滑肌等作用。

　　（2）養陰清熱：代表方為保陰煎。中成藥有孕康顆粒、固腎安胎丸等。適用於肝腎陰虛、陰虛陽亢、血熱型。古代醫家有「黃芩白朮乃安胎聖葯」之說。現代研究發現黃芩具有降低子宮平滑肌興奮性的作用。而滋養腎陰的中藥則有助於增加子宮內膜的厚度。養陰清熱的中藥亦有抑制和消除自身抗體的作用。

　　（3）活血散結：代表方為桂枝茯苓丸。中成藥有桂枝茯苓膠囊、丹鱉膠囊、丹莪婦康煎膏等。適用於血瘀、氣滯血瘀、腎虛血瘀型。臨床常見於子宮肌瘤、子宮腺肌症、子宮內膜異位症等。中藥治療的特色是既針對病灶消癥散結，又不抑制排卵。對於35歲以上的育齡婦女有積極的治療意義。

　　孕前治療以3-6個周期為宜。治療期間，應收集四診資料，觀察證候改善情況。並注意監測卵泡發育、黃體功能、內膜厚度與血流指數。全面評估治療效果。

　　2. 孕後安胎再次妊娠後的安胎治療，對於複發性流產的患者十分重要。治療原則為固攝沖任。而腎主封藏，脾主統攝，故固攝沖任當以補腎健脾為本。壽胎丸為固攝安胎的首選方葯。中成藥可選滋腎育胎丸、孕康顆粒、固腎安胎丸等。而血熱、血瘀等，皆可作兼證處理。合併子宮肌瘤、子宮腺肌症、子宮內膜異位症者，孕期不可再用桂枝茯苓膠囊、丹鱉膠囊、丹莪婦康煎膏等。可以在固攝沖任的基礎上，酌加丹參、雞血藤、橘核、荔枝核等活血行氣散結之品，不可用峻猛攻伐之妊娠禁忌葯。

　　安胎治療期間，應定期監測血清HCG水平，適時進行B超檢查，了解胚胎髮育情況。一般應治療至妊娠12周左右。

　　以往的《婦產科學》教科書認為流產是一種自然淘汰的結果，故不主張保胎。近30年來，對於母胎免疫調節的研究成為熱點。對胚胎染色體的檢測亦受到重視，而染色體異常的發生率並未達到預估那麼高。因此，對於複發性流產患者再次妊娠的安胎治療逐漸被業界接受。

　　1. 內分泌治療：針對黃體功能不全而進行黃體支持是安胎的基本措施。尤其是通過輔助生育技術獲得妊娠，又有過自然流產者，往往採用雙管齊下甚至三管齊下的方法，口服地屈孕酮或微粒化黃體酮，肌注黃體酮，陰道用孕酮片。且肌注的用量趨大。

　　若甲狀腺功能低下，則使用左甲狀腺素片（優甲樂）；妊娠糖尿病則首選短效胰島素治療。

　　2. 免疫治療：針對封閉抗體缺乏，通常在孕前進行白細胞免疫治療。採用配偶或獻血者白細胞進行多點皮下注射，一般是每隔3-4周做一次，孕後再進行加強免疫。治療前必須對獻血者進行體檢，排除HIV陽性、梅毒、肝炎病毒攜帶等情況，方可采血分離白細胞給患者治療。不能進行主動免疫治療者，亦可在早孕階段採用免疫球蛋白進行被動免疫治療。

　　自身免疫抗體陽性者，孕前可採用皮質激素治療。

　　3. 抗凝治療：針對血栓前狀態，使用阿司匹林、低分子肝素等。

　　1. 治法、療效與存在問題近年來，診治手段的進步確實為不少多次流產的夫婦解決了生育問題。然而，醫生在診治過程中會存在「偏見」，或存在「喜新忘舊」的傾向。在開展新技術、推廣新治法的驅動下，忽略基本的因素，舍本求末。讓病人做了大量的檢查、治療，卻未必獲得再次妊娠的成功。而大量使用黃體酮，甚至引起注射部分發生硬結、膿腫；連續使用低分子肝素，亦會導致肝功能損害。

　　2. 中藥藥效學研究的不足中藥在防治複發性流產方面積累了豐富的臨床經驗，亦研發了數個中藥新葯，在改善黃體功能和子宮內膜容受性，尤其是上調蛻膜PR方面有所突破；在提高封閉效應、提高TH2型細胞因子方面得到證實。從而得到業界的認同。然而，在養陰清熱、活血消癥方面的藥效學研究仍未有顯著的進展。對於活血藥物在早孕階段的使用，亦缺乏安全性研究的依據。

　　3. 建議在中醫或中西醫結合防治複發性流產方面進行多中心臨床研究，並形成專家共識，以指導臨床，提高療效。進一步研究中藥安胎的作用機理與安全性。使中藥、中成藥成為防治複發性流產安全、有效的必備藥物。

【1】 林其德主編. 現代生殖免疫學. 北京：人民衛生出版社，2006.p157

【2】 孫贇，劉平，葉虹，等. 黃體支持與孕激素補充共識. 生殖與避孕，2015,35（1）：1-8

【3】 Schindier AE, Carp H, Druckmmann R, et al. European Progestin Club Guidelines for prevention and treatment of threatened or recurrent (habitual) miscarriage with progestogens. Gynecol Endocrinol, 2015,1017:459

【4】 岳明明，曾誠，羅頌平. 試論先兆流產的中醫證型分布規律.中國中醫藥信息雜誌，2002，9（8）：5

【5】 傅萍，樓毅雲,劉曉榮等. 598例先兆流產中醫證型分布規律研究.中華中醫藥學刊，2010,28：492

【6】 曹蕾、羅頌平、歐汝強。補腎健脾中藥復方對腎虛模型大鼠子宮內膜容受性的影響。中華中醫藥雜誌，2011；26（5）：1057-1061

【7】 陳建明，苗竹林. 複發性流產. 廣州：廣東科技出版社，2015

【專家簡介】羅頌平，女，主任醫師，廣東省珠江學者特聘教授，廣州中醫藥大學第一附屬醫院婦兒中心主任，婦產科教研室主任，博士生導師。國務院學位委員會第五、六屆中醫學中藥學學科組成員；中華中醫藥學會婦科分會主任委員；中國中西醫結合學會生殖醫學分會副主任委員；中國免疫學會生殖免疫學分會副主任委員；中國中藥協會藥物臨床評價研究專業委員會副主任委員；教育部重點學科中醫婦科學學科帶頭人；國家級精品課程負責人；國家級教學團隊負責人；全國中醫學中藥學專業學位研究生教學指導委員會委員；廣東省學位委員會學科組成員；廣東省中醫藥學會常務理事兼婦科專業委員會主任委員；廣東省政協常委。羅頌平教授主要從事中醫藥調經、助孕、安胎的研究。她出身於嶺南中醫世家，是全國著名中醫婦科學家羅元愷教授的學術繼承人；國家中醫藥管理局「嶺南羅氏婦科流派傳承工作室」負責人；廣東省教育廳「中醫女性生殖調節與安全性研究重點實驗室」負責人。主編「十二五」規劃教材《中醫婦科學》。曾獲廣東省科技二等獎2項、國家中醫藥管理局二等獎1項、廣東省教學成果一等獎1項、二等獎1項。獲國務院政府特殊津貼；國家人事部「有突出貢獻的中青年專家」；「廣東省高校教學名師」；「南粵優秀教師」；「全國百名傑出女中醫師」；「全國模範教師」和「全國醫德標兵」、「廣東省名中醫」等稱號。