探索兒童葯研發新路 需重視院內製劑轉化

近年來，隨著國家對兒童用藥重視程度的日益提高，業內對如何緩解兒童葯匱乏的討論未曾間斷，探索化解兒童用藥難題的腳步也一直未曾停滯。在最近召開的幾次學術會議上，專家們紛紛獻計獻策：醫療機構製劑（院內製劑）轉化是一個重要方向，而加強兒童製劑研發特別是外用製劑研發也前景可期。

「當前，兒科專用藥品以及適合兒童的劑型、規格的品種嚴重缺乏。來自國家食品藥品監管總局的數據顯示，在我國現階段3500多種藥物製劑中，供兒童專用的尚不足60種，不到2％，90％的藥品沒有兒童劑型。」首都兒科研究所基地北京首兒藥廠副總經理張建民在日前於北京召開的第十二屆中國國際新葯創製前沿技術發展峰會兒童用藥分論壇上談道，統計首都兒童研究所在用藥品發現，沒有兒童劑量的藥品佔56.7%。由於藥品缺乏適合兒童使用的劑量規格和劑型（例如糖漿、特殊口味等），造成服藥劑量不準確，影響療效的發揮，也影響用藥的依從性。目前，兒童常用藥品的生產和供應數量在減少，例如一、二線抗生素和治療嬰兒腹瀉的藥物，兒科醫生可以選擇的藥品越來越少。

通常認為，兒童製劑研究難度大，對此張建民表示，這主要在於兒童藥物對口感要求高，對輔料的安全性要求高，同一成分針對不同年齡段兒童需進行不同劑型、規格及口味的藥學研究。另外，從生產的角度看，小劑量兒童葯對生產工藝有著更高的要求，品種更換頻繁；批量小、批次多，工藝相對複雜，質控難度高，生產局限性大，企業需投入更多的成本。

張建民表示，其實，兒童專科醫院有很多院內製劑產品來源於臨床，是真正的兒科專用藥品，是兒童用藥的重要補充。但其進一步開發又受到醫院政策、資金、技術的限制，使其作用未能得到充分發揮，導致一些臨床效果好的特色製劑逐漸萎縮甚至消失。

院內製劑的優勢在於，能夠彌補市售兒科用藥不足，有利於滿足臨床需求；能夠帶動特色專科及醫院特色建設與發展。張建民認為，特別是醫療機構的中藥製劑，可以說是中醫藥不可或缺的重要組成部分。在繼承傳統、保持和發揮中醫藥的特色和優勢方面，具有不可替代的地位；在滿足中醫臨床需求、彌補已上市中成藥品種不足方面，擔任著非常獨特的角色；在防治重大疾病、抗擊SARS、防治甲流等工作中，發揮了至關重要的作用；在中藥創新過程中，提供了豐富的源泉和寶貴的臨床實踐平台。一些中藥製劑有效繼承了名老中醫藥專家的臨床經驗，有利於促進中藥新葯研發，推動中醫藥的繼承與創新。據介紹，截至2012年12月底，我國醫療機構的製劑品種共50781個，其中中藥製劑32697個，佔64.4%；化學製劑18084個，佔35.6%。

我國釋葯系統專家、中國人民解放軍第四五四醫院梁秉文教授也在近日召開的第十屆外用製劑行業年會上強調，院內製劑在新葯研發中發揮著橋樑作用。院內中藥製劑介於中醫藥傳統個體化與現代產業化之間，在中藥新葯研發中有著重要的地位和作用：其療效好，副作用小，為新葯研發提供了良好的臨床研究基礎；處方確定，質量標準可控，為申報新葯提供了藥學研究基礎。一些由院內中藥製劑開發成的中藥新葯，市場表現良好，如天士力的復方丹參滴丸、三九集團的三九胃泰膠囊、金陵製藥集團的脈絡寧、雲南白藥集團的雲南白藥等，都是由各醫書古方或名老中醫經驗方或協定方研製成的院內製劑，最後研發成為中藥上市產品，在社會上產生了良好的社會效益和經濟效益。

張建民指出，兒童專科醫院的很多院內製劑產品來源於臨床，是真正的兒科專用藥。對這些藥品進行研發，有可能提升藥品的可及性，是值得探索的模式。他建議，對於適用於兒童的院內製劑應鼓勵申報新葯，享受優先審評政策，鼓勵臨床療效確切、安全性高的院內製劑轉化為新葯，鼓勵兒科醫院特色中藥製劑的開發，從而扭轉市場急缺兒童用藥的尷尬局面。

「外用製劑具有獨特的優勢。」梁秉文認為，外用製劑可避免藥物通過胃腸道而受各種因素的影響；避免肝臟內酶的代謝分解作用，即首過效應；皮膚間層兼具儲庫作用，可避免藥物濃度的峰谷現象；皮膚所含的蛋白水解酶較少，藥物所處環境穩定；使用方便，可隨時中斷用藥等。

梁秉文介紹，據從國家食品藥品監管總局網站統計，我國中藥外用製劑的上市產品數量共794種，申報中藥外用製劑品種逐年增多，以軟膏、噴霧劑、橡膠膏劑為主。藥典中收載了幾乎所有的中藥外用製劑劑型，包括軟膏劑、凝膠劑、洗劑、散劑、氣霧劑、噴霧劑、橡膠膏劑、巴布劑等。藥典收載的中藥外用製劑品種數量處於增長趨勢，市場規模較大。

外用製劑特別適合兒童使用。梁秉文解釋說，兒童皮膚易透葯，用量少，效果好，副作用小，相對安全，順應性強，易被兒童患者及其家長所接受。因此，與口服、注射製劑相比，外用製劑用於兒童優勢獨特。

梁秉文進一步分析了外用製劑用於兒童的潛力和前景：目前我國兒童人口基數大——2010年我國第六次全國人口普查結果表明，14歲以下兒童達2.22億人，佔全國總人口的16.60%。而且兒童發病率高，年平均患病率在12.33%左右。而與此不相稱的是，我國3500多種藥物製劑中專供兒童使用的不足60種；95%以上的藥品沒有兒童用藥安全包裝，不配備專用量器；很多品種是把成人葯碾碎了以後分劑量給孩子用；全國4000多家藥廠，可以生產兒童葯的僅有百家左右。

張建民和梁秉文都談到，近年來兒童用藥研發越來越受到國家的重視和支持。2014年5月30日，國家6部委聯合下發了《關於保障兒童用藥的若干意見》，該意見是近十幾年來我國關於兒童用藥的第一個綜合性指導文件。

張建民介紹，世界衛生組織（WHO）定義的理想兒童藥物是：給葯頻率少；對生活方式影響小；輔料安全；給藥方便、快捷、可靠，口味適宜；具有靈活性、適應性且準確的分劑量使用，便於運輸、攜帶；易產業化，對氣候適應性強；具有可負擔性及商業利益。這並非是容易達到的標準，因此，在兒童製劑研發迎來利好的環境下，梁秉文提醒，也須解決當前外用製劑研發麵臨的共性困難。

「以中藥外用製劑為例，還缺乏製劑處方設計的基礎研究。」梁秉文表示，目前大多數中藥外用製劑在製劑研究前，未對中藥處方的藥效物質基礎和作用機理進行系統研究，也未對有效部位開展理化性質、生物藥劑學、藥物動力學、量效關係等方面的研究。通常中藥經簡單的提取分離後，加入輔料中成型。由於中藥有效部位性質不明，導致輔料選擇、製劑成型僅根據物理性狀決定，而與療效相關的有效成分透皮與釋放性能未知，質量不能控制。

此外，中藥外用製劑缺乏劑型設計理論、製備技術和質量評價方法。現有的透皮給葯系統理論和技術是在化學藥物的基礎上發展而來的，因此僅適用於中藥單體成分和成分簡單的有效部位，對於成分複雜、性質差異很大的中藥復方則不適用，而中藥復方是中醫藥的特色和中醫臨床用藥的主體之一。

梁秉文認為，如何發展適合中藥復方的經皮給葯系統，是解決中藥外用製劑發展的關鍵問題之一。中藥復方製劑組成藥物很多，成分複雜多樣，發揮特定功效的成分含量低，功效成分之間、功效成分和輔助成分之間以及各成分和輔料之間的相互作用複雜，製劑中各成分的性質多樣，各成分的透皮速率差別很大，其中一些適合於經皮吸收，而另一些則可能不能通過皮膚吸收。

同時，中藥外用製劑還缺乏合適的藥用輔料。傳統膏藥等基質由於有效成分損失大、釋藥性能差、環境污染等問題，已逐步被淘汰。橡膠膏基質對皮膚刺激性大，釋藥性能差。以親水性為基質的巴布劑，則存在黏著性能差等問題。合成的壓敏膠黏附性能好，但能容納中藥提取物的量小，應用在中藥外用製劑中也還需要解決諸多問題。

此外，中藥外用製劑經常使用有毒藥材，因而保證外用製劑的安全性和有效性對兒童來說至關重要，也是亟待解決的關鍵問題。

來源：中國醫藥報

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