腫瘤病理診斷規範(胃腸胰神經內分泌腫瘤)

06-30

來源：病理學界

一、適用範圍

本標準規定醫療機構病理科或其他具備相應資質的實驗室進行胃腸胰神經內分泌腫瘤病理診斷工作的基本原則、通用操作規範以及相關臨床與管理部門的職責與要求。本標準適用於醫療機構病理科、承擔腫瘤病理診斷的病理學教研室、獨立實驗室等機構(以下簡稱病理科)。

二、規範引用文件

下列文件對於本文件的應用是必不可少的。凡是標註日期的引用文件，僅所注日期的版本適用於本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本適用於本文件。

《中華人民共和國執業醫師法》；《臨床技術操作規範：病理學分冊》；《病理科建設與管理指南(試行)》[衛辦醫政發(2009)31號]；WHO消化系統腫瘤組織學分類(2010版)；中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識(2013版)；國際抗癌聯盟神經內分泌腫瘤分期(第七版)。

三、術語和定義

1．神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm)：

神經內分泌腫瘤本質是一組起源於彌散神經內分泌系統的異質性腫瘤，這些瘤細胞具有神經內分泌的形態學特徵和激素表型，並表達神經內分泌的通用標誌物。所有神經內分泌腫瘤都有惡性潛能或者就是惡性腫瘤。胃腸胰神經內分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN)是指發生在胰腺、胃、十二指腸、小腸、闌尾、結腸和直腸的神經內分泌腫瘤，占所有神經內分泌腫瘤的2/3以上[1,2,3,4]。

2．胃腸胰神經內分泌腫瘤：

命名經過多次演化，不同時期所用名稱對應病變見表1[4,5,6]。

3．混合性腺神經內分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC)：

MANEC是指同時具有腺管形成的經典腺癌和神經內分泌腫瘤形態、免疫表型特徵的上皮性腫瘤，兩種成分不是混雜的而是分離的癌細胞群，且每種成分至少各佔30%或以上。少數情況下可以是鱗狀細胞癌和神經內分泌腫瘤的混合。這兩種成分應分別進行組織學分級。闌尾杯狀細胞類癌(goblet cell carcinoids)亦稱黏液性類癌，是一類特殊類型的MANEC，瘤細胞同時具有腺癌和神經內分泌腫瘤特徵[4]。

四、標本類型及固定

胃腸道神經內分泌腫瘤標本類型包括內鏡活檢、內鏡下黏膜切除術、內鏡黏膜下剝離術和根治術切除標本。常見的胰腺神經內分泌腫瘤標本類型包括穿刺活檢、胰腺部分切除術、胰十二指腸(Whipple)切除術標本。標本固定、取材和大體描述規範分別參見胰腺腫瘤、胃癌和結直腸癌病理診斷標準的相關內容。

五、病理組織學分型、分級和分期

1．組織學分型：

組織學上根據不同分化程度，GEP-NEN分為高分化神經內分泌瘤(well-differentiated neuroendocrine tumor，NET)和低分化神經內分泌腫瘤(poorly-differentiated neuroendocrine tumor)，後者又稱神經內分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)。NET包括：NET G1、NET G2；NEC包括：大細胞型NEC、小細胞型NEC、混合性腺NEC(MANEC)[4,7]。

2．組織學分級：

依據核分裂象數的多少和Ki-67陽性指數可以對GEP-NEN進行分級，具體見表2[4]。

3．TNM分期：

GEP-NEN具有較大的異質性，相同分級的腫瘤在不同的解剖部位可具有不同的臨床病理學特徵和生物學行為，因此具有不同的惡性潛能，例如小腸腫瘤的惡行潛能較高，但進展相對緩慢，胃和直腸的腫瘤多為表淺的低度惡性潛能腫瘤，但一旦發生轉移則進展迅速，因此除了腫瘤的分級外，尚需考慮腫瘤的分期，TNM分期依發生器官而有所不同，G1和G2神經內分泌腫瘤按各部位TNM分期實施。G3和MANEC按相應部位普通腺癌TNM分期。闌尾杯狀細胞類癌生物學行為同腺癌，故也按闌尾腺癌分期。詳細內容可參閱有關文獻[國際抗癌聯盟/歐洲神經內分泌腫瘤學會(ENETS)]。

六、免疫組織化學檢測指標

開展免疫組織化學的實驗室應建立內部質量控制和認證體系，不具備檢測條件的單位應妥善準備好標本，提供給具有相關資質的病理科進行檢測。

免疫組織化學染色是神經內分泌腫瘤診斷和鑒別診斷不可替代的方法，可分為"必須檢測項目"和"可選檢測項目"。

(一)必須檢測項目

1．神經內分泌通用標誌物：

突觸素(synaptophysin)和嗜鉻粒素(chromogranin，Cg)A是目前大家公認的必須檢測的通用標誌物，絕大多數神經內分泌腫瘤瘤細胞瀰漫表達突觸素，但CgA在不同部位、不同分化的神經內分泌腫瘤中表達有所不同，如直腸和闌尾的神經內分泌腫瘤以及十二指腸的生長抑素瘤一般不表達CgA。

2．Ki-67：

神經內分泌腫瘤分級依賴於腫瘤細胞增殖活性的測定，增殖活性常規以Ki-67陽性指數為評價標準。Ki-67陽性指數確定要注意，一是不同單克隆抗體檢測結果有所差異，一般推薦MIB1；二是Ki-67陽性指數的計數一定要給予正確的數值，不能是一個估計值。方法和相關要點如前所述。

(二)可選檢測項目

1．其他神經內分泌通用標誌物：

僅檢測突觸素和CgA有時診斷神經內分泌腫瘤會碰到困難，可選擇其他通用神經內分泌標誌物來幫助診斷。近年研究發現促泌素(secretagogin)是一個特異性好、敏感性高於CgA和突觸素的新型神經內分泌標誌物，三者聯合應用可解決神經內分泌腫瘤的診斷問題。其他神經內分泌標誌物如CD56、PGP9.5、神經元特異性烯醇化酶等，因標誌物本身或檢測用抗體的特異性不高，不能作為神經內分泌腫瘤獨立的診斷依據[6]。

2．原發腫瘤特異性激素檢測：

根據特定激素抗體的免疫組織化學染色有助於診斷特定部位和功能性神經內分泌腫瘤(表3)。需要注意功能性神經內分泌腫瘤的診斷主要依據所分泌的激素引起的臨床表現。一般胃神經內分泌腫瘤由產生組胺的嗜鉻細胞組成，VMAT2(vasicular monoamine transporter-2)陽性。胰神經內分泌腫瘤胰島素、胰高血糖素或胰多肽陽性。十二指腸/胰神經內分泌腫瘤胃泌素、生長抑素陽性。迴腸/闌尾神經內分泌腫瘤血清素陽性。

3．生長抑素受體2A(somatostatin receptor 2A，SSTR2A)：

部分神經內分泌腫瘤細胞膜表達陽性病例，臨床上可用生長抑素類似物或肽受體放射性核素治療，該檢測屬於精準醫學的範疇。

4．有助於鑒別診斷的標誌物：

某些轉錄因子提示器官特異性細胞分化，有時對特異轉移灶來源確定有幫助。如胰島素基因增強結合蛋白1(insulin gene enhancer protein 1)為胰腺神經內分泌腫瘤的高度特異性標誌物。迴腸和闌尾神經內分泌腫瘤90%以上尾型同源盒轉錄因子2 (caudal related homeodomain transcription 2，CDX2)陽性。S-100蛋白有助於診斷副神經節瘤；CgB有助於診斷結直腸神經內分泌腫瘤；黏液染色和癌胚抗原輔助診斷腺神經內分泌癌；CD31、D2-40可幫助確定有無血管、淋巴管浸潤。另外不同部位腫瘤可根據診斷及鑒別診斷的需要適當增加其他指標。

七、病理報告內容及規範

1．病理常規內容：

標本類型，腫瘤部位，肉眼分型，腫瘤大小，組織學類型及分級(必須註明核分裂象數/10HPF)，浸潤深度，有無脈管和神經侵犯，切緣，淋巴結及遠處轉移情況。對於內鏡黏膜切除術和內鏡黏膜下剝離術標本應報告標本切緣及黏膜下浸潤深度並分級。

2．免疫組織化學染色結果：

CgA、突觸素和Ki-67陽性指數應該報告。如做其他標誌物也應報告。

參考文獻：（略）