張曉實教授：腫瘤特異性免疫治療的時代正在來臨

7月5日，《自然》（Nature）雜誌同時刊登了美國和德國兩個團隊腫瘤特異性疫苗研究的臨床Ⅰ期結果。這兩項研究的結果顯示，在黑色素瘤患者中，兩個團隊針對患者癌症突變定製的特異性疫苗，均激發了患者體內CD8 T細胞和CD4 T細胞應答，使得腫瘤縮小或消失，且未觀察到複發。

《中國醫學論壇報》對其中一篇文章的主要作者——美國哈佛醫學院、丹那法伯腫瘤研究所Patrick Ott博士針對抗原篩選標準、佐劑選擇、效價驗證及臨床應用時機等問題進行專訪（相關鏈接），並邀請美國約翰·霍普金斯大學鄭雷教授及中山大學附屬腫瘤醫院張曉實教授對這兩項研究進行深度解讀。其中，張曉實教授的點評內容如下。

專家觀點

腫瘤特異性免疫治療的時代正在來臨

撰寫 |李婧婧 張曉實 （中山大學附屬腫瘤醫院）

近日《自然》（Nature）雜誌同期發表了兩項針對腫瘤突變定製特異性疫苗的Ⅰ期臨床研究。臨床研究結果顯示，腫瘤特異性疫苗治療黑色素瘤的安全性好、可誘導特異性抗腫瘤免疫應答並顯示抑瘤效應。這兩項研究預示腫瘤特異性免疫治療的時代正在來臨，也因此受到業界的高度關注。畢竟以程序性死亡受體1（PD1）抗體為代表的免疫檢查點抑製劑風靡一時，但也存在以下不足。

第一，PD1/程序性死亡受體配體-1（PD-L1）抗體治療晚期實體瘤的平均有效率僅20%，主要原因是免疫檢查點抑製劑起效的前提條件是抗腫瘤免疫效應細胞能夠浸潤腫瘤組織（此類腫瘤又稱「熱腫瘤」），而腫瘤微環境常常妨礙抗原遞呈或阻礙淋巴細胞浸潤腫瘤組織（此類腫瘤又稱「冷腫瘤」）。

第二，免疫檢查點抑製劑的毒性與療效如影隨形。免疫檢查點抑製劑降低免疫應答的門檻，不僅活化靶向腫瘤特異性抗原的免疫效應細胞，同時活化靶向自身抗原的免疫效應細胞，導致自身免疫損害。免疫檢查點抑製劑的免疫相關毒性輕則影響患者生活質量，重則危及生命。因此，迫切需要開發「低毒高效」的免疫療法。

腫瘤特異性抗原又稱新抗原，指腫瘤細胞因體細胞突變而產生的抗原。理論上，以腫瘤新抗原作為免疫治療的靶點將是一種「低毒高效」的免疫治療策略。

一方面，以腫瘤新抗原為靶點的腫瘤疫苗在脫離腫瘤微環境的情況下遞呈抗原，將顯著提高抗原致敏免疫系統的機會，使部分「冷腫瘤」轉化成「熱腫瘤」。另一方面，新抗原只存在於癌細胞和部分癌前病變細胞，不存在於正常細胞，新抗原未經歷中樞耐受，免疫原性強。因此，以腫瘤新抗原為靶點的腫瘤疫苗在觸發強烈免疫應答的同時使自身免疫損害的風險降到最低。

腫瘤細胞的體細胞突變是隨機的，相同病理類型腫瘤的不同患者之間出現相同新抗原的可能性低於1%，不可能「預製」新抗原。如果以腫瘤新抗原為靶點來治療腫瘤，需要過三關：① 發現新抗原（應用二代測序技術和生物信息學技術分析新抗原）；② 瞄準新抗原（選擇能被有效遞呈的抗原作為免疫原）；③ 摧毀表達新抗原的腫瘤細胞（選擇恰當的免疫治療技術）。

發表於Nature的這兩項研究不僅發現了多種黑色素瘤新抗原，而且選擇恰當的新抗原，用腫瘤疫苗技術觸發機體的免疫應答，初步顯示抑瘤效應，成功突破上述三個關口，豐富了免疫治療武器庫。

雖然腫瘤特異性疫苗技術取得突破，但臨床應用腫瘤特異性疫苗還面臨多重挑戰。

首先，腫瘤特異性疫苗僅適用於部分患者。腫瘤體細胞突變負荷越高，產生新抗原的可能性越大。在不同瘤種之間或同一類腫瘤的不同個體之間腫瘤突變負荷存在顯著差異。一般而言，黑色素瘤、頭頸部鱗癌、肺癌、腸癌、膀胱癌等出現高突變負荷腫瘤的概率大，而乳腺癌、前列腺癌、軟組織肉瘤、子宮內膜癌等出現高突變負荷腫瘤的概率低。

其次，腫瘤特異性疫苗技術有待優化。例如，兩項研究均顯示新型疫苗可誘導人類白細胞抗原（HLA）-Ⅰ類分子和HLA-Ⅱ分子介導的免疫應答，其中CD4 T細胞在抑瘤效應中的角色值得深入探討。再如，在薩辛（Sahin）等的研究中基於HLA結合力進行抗原表位預測，預測出的強結合力的候選表位只有少部分（29%）能引發免疫反應，但是能引發免疫反應的表位的親和力則相對較低，需要進一步優化抗原表位的預測演算法。

再次，這兩個研究均未披露關鍵技術細節（例如如何篩選特異性抗原，如何選擇抗原的類型和佐劑，如何選擇確定用於製備疫苗的新型抗原的個數、抗原的組合，如何驗證疫苗的效價以及製備的成本如何等），腫瘤特異性疫苗技術的重複性有待驗證。

此外，雖然腫瘤特異性疫苗單葯有效，以腫瘤特異性疫苗為基礎的聯合治療更加具有臨床應用前景。腫瘤完全緩解（CR）是免疫治療長期有效的一個標誌。在PD1抗體單葯治療晚期黑色素瘤的臨床研究中，PD1抗體治療12周時5%患者達到CR，3年內約10%~15%患者達到CR。在上述兩項研究中共有7例患者接受過免疫檢查點抑製劑治療（同期或序貫聯合），4例患者達到CR，提示腫瘤特異性疫苗聯合免疫檢查點抑製劑是一種有應用前景的組合。究其原因，可能是腫瘤特異性疫苗聯合免疫檢查點抑製劑產生「抗原表位擴散」現象，強化免疫應答效率。

深圳華大基因研究院在中山大學附屬腫瘤醫院已啟動「腫瘤特異性抗原肽誘導的樹突狀細胞-細胞毒性T細胞（TSA-CTL）治療晚期黑色素瘤的I期臨床研究」（NCT02959905）。該研究技術路線與上述兩項臨床研究的技術路線稍有不同，是用腫瘤抗原特異性肽在體外負載樹突細胞，用樹突細胞誘導抗原特異性效應性T淋巴細胞。由於國內尚沒有PD1抗體上市，該研究在化療刪除自身淋巴細胞的基礎上，回輸腫瘤特異性效應性T細胞。初步結果顯示該技術是安全的。

綜上所述，腫瘤特異性疫苗技術為建立「低毒高效」的免疫治療提供了機會，目前尚不能寄希望於單純依靠腫瘤特異性疫苗預防和治療腫瘤轉移，必須聯合其他免疫治療策略才可能持久控制腫瘤和有效預防複發。肺癌、肝癌、消化道腫瘤、宮頸癌、三陰乳腺癌等是中國高發腫瘤，這些腫瘤對PD1/PD-L1抗體的有效率波動在10%~20%之間，但50%患者的腫瘤突變負荷位於高頻和中頻突變區間，腫瘤特異性疫苗技術將為這部分患者打開一道「希望之門」。

Reference

1. Sahin U,Derhovanessian E,Miller M, et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature.2017 Jul 5. doi: 10.1038/nature23003.

2. Ott PA,Hu Z,Keskin DB,et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017 Jul 5. doi: 10.1038/nature22991. 3. Melief CJM. Cancer: Precision T-cell therapy targets tumours. Nature. 2017 Jul 5. doi: 10.1038/nature23093. 4. Chalmers ZR,Connelly CF,Fabrizio D,et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med. 2017 Apr 19;9(1):34. doi: 10.1186/s13073-017-0424-2.

編輯 | 葉譯楚 （中國醫學論壇報）