血液和造血系統疾病

06-30

第一章總論

第一節血液系統解剖

血液系統由血液和造血器官組成。血液由血漿及懸浮其中的血細胞（紅細胞、白細胞和血小板）組成。造血器官主要包括骨髓、脾、胸腺和淋巴結。

各種血細胞與免疫細胞均起源於造血幹細胞（HSC）。HSC可以增殖、分化為各種紅細胞、粒細胞、淋巴細胞、漿細胞、血小板和單核細胞。骨髓是人體出生後的主要造血器官，HSC主要存在於骨髓中。骨髓的造血微環境由基質細胞、細胞因子及細胞外基質組成。淋巴系統包括淋巴結、脾、胸腺、扁桃體等淋巴器官及腸等器官所含的淋巴組織。胸腺淋巴細胞為T淋巴細胞，負責細胞免疫。

第二節血液系統生理

血液由細胞成分和液體成分組成，細胞成分中包括紅細胞、各種白細胞及血小板；液體成分即血漿，包含有各種具有特殊功能的蛋白質及某些其他化學成分（舊稱膠體成分與晶體成分）。將血液採集後立即與一定的抗凝劑混合，放入血細胞比容管中離心30分鐘（3000 r/min），可見到血液分為三層：上層為淡黃色透明液體，即血漿，佔總體積的50%-60%；下層為紅色的紅細胞層，佔總體積的40%-50%，即通常測定的血細胞比容；上下層之間，還有一層菲薄的白細胞和血小板層，通常稱淺黃色層。從這種分層可知紅細胞的相對密度大，白細胞和血小板次之，血漿相對密度最小。血液的非細胞成分指血漿或血清。如果在血液中加入抗凝劑，離心分離出的上清液即為血漿；如果不加抗凝劑，幾分鐘後血液就會凝固成膠凍狀的血塊。在37℃水浴中放置30分鐘或更長時間後，血塊回縮，體積變小，而擠出淡黃色液體，即為血清。血清與血漿的成分基本相同，血清只是缺少部分凝血因子，如因子Ⅰ（纖維蛋白原）、因子Ⅱ（凝血酶原），凝血因子Ⅴ、Ⅷ等。

第三節骨髓的結構與功能

成人骨髓位居椎骨、胸骨、肋骨、盆骨等處，其次為長骨和顱骨，組織共重約1千克。兒童造血以長骨和顱骨為主，成年期這些外周區間的造血骨髓即為脂肪組織所取代。成人某些疾病如嚴重貧血、骨髓衰竭、骨髓纖維化、和血液系統惡性病變時，胚胎時主要造血部位的肝和脾，又可恢復造血功能。

事實上，骨髓是人體最大的器官。它是一種海綿狀、膠狀或脂肪性組織，封閉于堅硬的骨髓腔內，被骨小梁分開。骨髓分為紅骨髓和黃骨髓兩種。嬰幼兒時期骨髓腔中充滿紅色骨髓，內含大量發育中的紅細胞，造血十分活躍。大約5歲以後，長骨骨幹的骨髓腔內出現黃色骨髓。這一轉變過程是黃髓從遠端呈向心性擴展，逐漸替代紅骨髓。至成年人僅肱骨的上1/3和股骨的上1/3，顱骶骨、胸骨、肋骨、肩胛骨、脊柱及髂骨仍為紅骨髓。骨髓腔的體積出生時約佔人體的1.4%，約為65g，成年時則為體重的3.5-4.6%，約為1600-3700g，平均2800g，相應地血容量出生時占體重的8%，成年僅為體重的7%。

正常骨髓約50%為造血細胞，50%為脂肪，前者圍繞竇狀隙排列成索狀，血管很多。成年期脂肪所據空間增大，但必要時任何年齡皆可為造血組織所取代。造血細胞包括多能幹細胞小庫（由類似淋巴細胞的小細胞構成），定向譜系增生細胞的大庫（粒：紅前體之比正常為3-5:1），以及粒、紅譜系分裂期後成熟中細胞大庫。還有數量較少的巨核細胞（分化為血小板）、漿細胞（產生免疫球蛋白）、網狀細胞和淋巴細胞。無論紅或粒譜系，由幹細胞分化為成熟子細胞約需時1周，骨髓備有可供1周需要的成熟的紅細胞和白細胞。循環中多形核白細胞的半壽期約6小時，血小板8-10日，紅細胞則為120日；故粒細胞庫的釋放比紅細胞庫快得多，後者是以每日0.8%的速率更新的。由於末梢血中粒細胞:紅細胞:血小板約為1:1000:100，故每日由骨髓釋放出的3型細胞數大致相等。

一、骨髓的結構

骨髓由神經、血管、基質細胞等組成，其間充以各種造血細胞。

二、骨髓的功能

（一）造血功能成人中的紅細胞、粒細胞、血小板和部分淋巴細胞，都由紅骨髓生成。骨髓每天生產的紅細胞數約為10¹¹/kg體重，粒細胞約為1.6×10⁹/kg體重。人B淋巴細胞也是由骨髓產生的。

（二）防禦功能

紅骨髓中的巨噬細胞可以吞噬細菌、毒物。另外，衰老的紅細胞也由巨噬細胞清除，特別在溶血性貧血時，可見大量巨噬細胞，其胞漿內含有大量次級溶酶體。血紅蛋白所含的鐵由巨噬細胞儲存，以備重新利用。

（三）免疫功能

骨髓是B淋巴細胞的產生地，並向胸腺提供造血幹細胞，在胸腺發育成T淋巴細胞。骨髓中還有漿細胞，可分泌免疫球蛋白。

（四）其它功能

骨髓中含有未分化的間充質細胞、成纖維細胞以及成骨細胞、破骨細胞等，具有一定創傷修復及成骨作用。

第四節血液病的特點

血液系統疾病指原發（如白血病）或主要累及（如缺鐵性貧血）血液和造血組織與器官的疾病。換句話說，反映造血系統病理生理以及血漿成分發生異常的疾病，均屬於造血系統疾病，習慣上稱為血液病（blood disorders）。

血液不是一個定形的器官，它以液體狀態不停地在體內循環，灌注著每一個器官的微循環。血液與人體的各種組織相互依存、相互影響的特殊解剖和生理關係，確定了在血液或造血器官發生病理變化時，可能發生各個組織器官疾病的癥狀和體征；同理，各個組織器官的疾病也可產生血液和造血器官的異常表現。血液的特點決定了血液病的特點。

一、血液病的癥狀和體征常無特異性常見血液病的癥狀體正如貧血、出血、淋巴結和肝脾腫大，也可見於其他許多疾病，要求臨床醫生熟悉和掌握各種血液病的細微差別、特徵及伴隨現象等，為實驗室檢查提供線索或依據。

二、繼發性血液學異常多見許多全身性疾病都能引起血象的改變，如各種感染、肝、腎、內分泌疾病和腫瘤都可出現貧血、出血等癥狀，找出原發病的病因，進行針對性的治療，是治療成功的關鍵。

三、實驗室檢查對血液病的確診很重要很多血液病需要實驗室檢查予以確診，療效的觀察也離不開實驗室檢查的結果。

第五節血液病常見癥狀與體征

一、貧血貧血是血液病最常見的癥狀。引起貧血的原因很多，因具有共同的病理基礎即血液攜氧能力降低，致使各組織系統發生缺氧改變，所以臨床表現相似。一般表現為皮膚粘膜蒼白，尤以面色蒼白最為常見。臨床多以觀察指（趾）甲口唇粘膜和瞼結膜等處較可靠。貧血的嚴重程度和發展的速度以及貧血的原因，決定其臨床表現的嚴重性，輕者可無任何感覺；重者可有心血管和呼吸系統功能障礙的表現，如心慌、氣短等，並在勞動時加重；嚴重者甚至發生貧血性心臟病或心功能衰竭。此外患者常有頭痛、頭暈、眼花、耳鳴、注意力不集中、記憶力下降及四肢乏力、精神倦怠等癥狀。重者可有低熱（因基礎代謝增高）、食慾減退、噁心、腹脹、便秘、腹瀉等表現（與胃酸缺乏、胃粘膜萎縮有關）。

二、出血傾向血液病出血的特點所為周身性，另一個特點是出血程度和引起出血的創傷極其不成比例，甚至可沒有創傷史。臨床以自發性皮膚、粘膜紫癜為主者是毛細血管型出血的特徵；而外傷後深部組織出血與血腫形成，及非損傷性關節積血或皮膚粘膜持續滲血不止，則是凝血機制異常出血的特徵。凡有自發的廣泛或局部皮膚、粘膜、關節、肌肉出血，或外傷、手術後出血不止，或兼有家族成員有出血史者，均提示有止血機制異常之可能。

三、發熱發熱是造血系統疾病的常見癥狀。血液病發熱多屬感染性。臨床上常出現發熱的血液病有白血病、淋巴瘤、惡性組織細胞病、朗格漢斯細胞增生症、反應性噬血細胞增生症及粒細胞缺乏症。造血系統疾病發熱的機制主要是兩方面：一是因粒細胞減少、免疫功能減退引起的各種病原體感染，這是感染性發熱；其二是造血系統本身引起的發熱，大多系腫瘤性發熱，如淋巴瘤、白血病、惡性組織細胞病等引起的非感染性發熱，由於腫瘤組織核蛋白代謝亢進，與腫瘤細胞壞死、人體白細胞對組織壞死的反應以及腫瘤組織本身釋放的內源性質熱源等有關。其中淋巴瘤和惡性組織細胞病等可引起較長時期的發熱，在確診之前，經常成為臨床上的「發熱待查」，不易明確診斷。淋巴瘤尤其是霍奇金病，常可引起特徵性周期熱，亦稱Pel-Ebstein熱。

四、淋巴結與肝脾腫大是造血系統疾病的常見體征主要見於造血系統腫瘤浸潤、因骨髓病變引起的髓外造血，脾腫大尚見於溶血性貧血，因紅細胞破壞過多引起脾組織增生所致。可見於淋巴瘤、淋巴細胞白血病（急性和慢性）、粒細胞白血病（急性和慢性）、血管免疫母細胞淋巴結病、漿細胞病（包括多發性骨髓瘤、Waldenstrǒm巨球蛋白血症、重鏈病及澱粉樣變）、朗格漢斯細胞增生症和惡性組織細胞病、原發性骨髓纖維化、類脂質沉積症等。溶血性貧血尤其是血管外因素引起的，以及脾功能亢進等都可致脾腫大。

第六節血液系統疾病的診斷方法

一、基本方法

造血系統疾病診斷的基本方法和內科其他系統疾病一樣，主要依靠詳細詢問病史，全面的體格檢查，結合有針對性的實驗室檢查，進行正確的臨床思維，一般都能獲得正確的診斷。由於許多其它系統疾病都可以有血液學的表現，如貧血、白細胞增多和減少、血小板減少、高球蛋白血症等；而造血系統疾病的某些臨床表現如發熱、淋巴結、肝、脾腫大，又常見於其他系統疾病，缺乏特異性。因此，對血液科的臨床醫師來講，必須具有紮實的內科基礎，才能對造血系統疾病進行正確的診斷。

二、血細胞計數和白細胞分類計數

血細胞計數包括紅細胞、白細胞和血小板計數以及白細胞分類計數，是造血系統疾病診斷最基礎的工作。目前各醫院相繼採用自動血細胞分析儀，常用的是電阻法血細胞分析儀。

三、骨髓檢查

臨床上骨髓檢查習慣上指骨髓細胞形態學檢查。而實際上骨髓檢查的含義更廣，它不僅包括細胞形態學檢查，還包括骨髓或組織檢查及骨髓病理學檢查、骨髓細胞電鏡檢查、骨髓細胞遺傳學檢查、骨髓細胞分子生物學檢查及骨髓造血祖細胞培養等。儘管分子生物學發展迅猛，但迄今骨髓細胞形態學仍然是造血系統疾病最基本的診斷方法。

四、流式細胞術

使用流式細胞光度計（flow cytophotometer）亦稱流式細胞儀（flow cytometer，FCM）進行疾病的診斷，稱流式細胞術。流式細胞儀包括液流系統、光學系統、分選系統和數據處理系統。待測樣本中的細胞或其他生物學顆粒性物質，經液流系統單個地流過流式細胞儀中激光照射的區域，細胞受激光的激發產生信號，被儀器中信號接受器接受並防大，這些放大了的信號經計算機分析並以圖表的形式直觀地顯示出來。通過分選系統還可以將某些類型的細胞群篩選出來。流式細胞儀產生並分析的信號主要有光散射信號和熒光信號。光散射信號的強弱可以反映細胞的大小、形態及胞漿顆粒化的程度等。依熒光素的不同，用不同波長的激光激發可反映不同的細胞生物學特性。FCM在造血系統疾病診斷上的應用，是血液病診斷史上的一個重要發展。

五、分子生物學技術

分子生物學技術包括聚合酶鏈反應（PCR）、Southern印跡雜交、限制性片段長度多態性（RFLP）、等位基因特異性寡核苷酸探針（ASO）、單鏈構象多態性（SSCP）等在造血系統疾病診斷中的應用，使血液病的診斷有了質的飛躍，對過去認識不清的疾病有了新的認識。目前，分子生物學技術已深入到白血病和淋巴增生性疾病的基因診斷和分型。慢性粒細胞白血病Ph染色體t（9；22），形成BCR/ABL融合基因；急性早幼粒細胞白血病t（15；17），形成PML/RARα融合基因；以及免疫球蛋白重鏈（IgH）和T細胞受體（TCR）基因的重排，有助於識別惡性淋巴增生性疾病的T、B細胞起源等，都已在臨床上廣泛應用。應用RT-PCR方法測定白血病細胞WT1mRNA水平，對白血病的預後估計以及微量殘留病的檢測都有重要意義。應用定量PCR(qPCR)或逆轉錄PCR(RT-PCR)方法檢測mdrl mRNA，已在臨床上廣泛應用於多葯耐葯的診斷。基因晶元技術已用來篩選致病基因。分子生物學技術已廣泛應用於遺傳性血液疾病的診斷和產前診斷。

六、影像學診斷

影像學診斷在造血系統疾病診斷中的應用近年來也有很大進展。影像學診斷尤其對淋巴瘤和淋巴瘤的臨床分期具有重要價值。影像學診斷對多發性骨髓瘤及朗格漢斯細胞增生症等的診斷也有重要價值。

第七節造血系統疾病的治療方法

一、補充治療採用缺什麼補什麼，缺多少補多少的原則，治療造血因子缺乏的血液病，如缺鐵性貧血的鐵劑治療，缺乏葉酸或維生素B₁₂引起的巨幼細胞性貧血，應補充葉酸或維生素B₁₂。遺傳性或獲得性凝血因子缺乏患者主要也採用補充治療原則。腎性貧血補充紅細胞生成素，亦可看成內分泌激素的替代治療。

二、免疫抑制治療免疫機制介導的血液病，如原發性再生障礙性貧血、純紅細胞再生障礙性貧血、自身免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜等均可選用免疫抑制治療，包括腎上腺皮質激素、抗胸腺細胞球蛋白（ATG）和抗淋巴細胞球蛋白（ALG）、環孢素、大劑量靜脈應用丙種球蛋白等。

三、抗腫瘤化學治療目前，對造血系統惡性腫瘤的主要治療方法是抗腫瘤化學治療（化療）。近代腫瘤化療始於20世紀40年代，到60年代末，大部分目前常用的化療藥物已出現，並開始認識腫瘤細胞動力學及化療藥物葯代動力學的重要性。其後，依據腫瘤細胞動力學，設計出聯合化療方案。到了70年代，已有不少成熟的聯合化療方案，如治療急性髓細胞白血病的柔紅霉素+阿糖胞苷（DA方案），治療急性淋巴細胞白血病的長春新鹼+柔紅霉素+左旋門冬醯胺酶+潑尼松（VDLP方案）

四、造血因子的應用上世紀80年代中期由於DNA重組技術的發展可以生產大量高純度的造血細胞因子，為臨床應用開闢了廣闊的前景，也是臨床治療學上劃時代的成就。近年來又重組技術生產的干擾素、紅細胞生成素和集落刺激因子，已在臨床上廣泛運用，積累了不少經驗。血小板生成素也已投入臨床使用。

五、造血幹細胞移植造血幹細胞移植包括異基因骨髓移植、同基因骨髓移植、自身骨髓移植和周圍血造血幹細胞移植及臍血移植。異基因造血幹細胞移植又可根據預處理方案，分為骨髓清除和非骨髓清除兩種。造血幹細胞移植在上世紀80年代開始發展迅速，其適應症已從造血系統腫瘤擴展到實體瘤及某些遺傳性疾病。異基因骨髓移植已成為根治部分重型再生障礙性貧血及慢性粒細胞白血病的有效方法。

六、基因治療與分子靶向治療造血系統的基因治療總的來說尚處於臨床前實驗研究階段。分子靶向治療直接作用於靶基因或其表達產物而達到治療目的，使治療惡性血液病具有高度選擇性。例如，甲磺酸伊馬替尼（ST1571或格列衛）通過取代BCR/ABL融合蛋白中的ATP而阻斷ABL酪氨酸激酶的持續磷酸化，從而達到抑制Ph染色體陽性白血病細胞的增殖並誘導其凋亡，已在臨床應用，並取得顯著效果。這是分子靶向治療的範例。其他分子靶向治療方法有反義核酸、核酶、小干擾RNA（small interfering RNA，SiRNAs），尚處於實驗階段。

第八節中醫對血液病的認識

中醫認為，六淫、工業廢氣等外邪侵襲、急慢性出血、寄生蟲病、久病或病後體虛、飲食不節、稟賦不足，或臟腑功能失調所致的痰濁、瘀血等病理產物，皆可使脾胃運化失常，血液因心失所主、肝不藏血、腎失封藏等而發生本系統疾病。

一、血液的生成、儲藏和調節

（一）血液的生成中醫認為水谷精微是造血的原料。「五穀之精液，和合而為血」，「血者，谷之精也。」而心、肝、脾、腎、胃等臟腑和氣（尤其是脾胃之氣），均與造血有關；任何一臟有病變，都可影響造血，其中又與腎關係最為密切。

（二）血液的儲藏和調節肝藏學，脾統血，「夫脾健則能攝血，肝平則能藏血」。說明肝有儲藏血液的功能，對全身的血量和分布，起到調節作用。脾能統攝全身的血液，既是儲血的臟器，又能管理血液的運行，而不流於脈外。肝的藏血功能發生障礙，既會影響血量的調節，還會發生出血。脾氣虛弱，則氣不攝血，血失所統，而妄行於血脈之外。

二、血液病的病因病機血液病的致病因素很多，有外感六淫、內傷七情、飲食不節、勞倦過度、痰濁瘀血、疫癘毒邪等不同病因。

（一）外感六淫外感六淫是引起血液病發生的主因，而其中以火邪為主。

（二）七情內傷內傷七情可直接影響人體氣血陰陽的調和，損傷臟腑，使人體血液的化生、運行等發生障礙，從而引起血液病。

（三）飲食不節飲食不節，損傷脾胃，氣血生化乏源，或脾不統血，可見貧血、出血、瘀血、痰濁等證候。

（四）勞倦過度勞神勞力過度，耗傷人體氣血，或房勞過度，耗傷腎精，均可導致多種血液病的發生。

（五）痰濁瘀血痰濁和瘀血既是血液病變中形成的病理產物，又是血液病中的致病因素，如血液病中的肝脾腫大、造血系統的惡性腫瘤多與此有關。

（六）疫癘毒邪疫癘毒邪致病起病急，病情重，是血液病的常見因素之一，如急性再障、急性白血病等，大多有疫癘毒邪侵害而發生。

三、血液病的治則血液病的中醫治療既要體現辨證論治的基本精神，又要遵循相應的原則。

（一）辨明標本，權衡緩急急則治其標，緩則治其本，標本兼治，以本為首要。

（二）調整陰陽，以平為期祛其有餘，補其不足。對陰陽偏盛的證候，可採用「損其有餘」的方法治之；對陰陽偏衰的證候，可選擇「補其不足」的方法治之；而陰陽兩虛的證候，則應陰陽具補，以求平衡。

（三）扶正祛邪，以正為本，「實則瀉之」，「虛則補之」。以正虛為主者，應以扶正為主，兼顧祛邪；以邪實為主者，則以祛邪為主，兼顧扶正。

（四）防重於治血液病的發生多是有病因的，防止各種病因對造血系統的侵襲，是避免和減少血液病發生的重要方法。如杜絕化學品的污染，加強對藥物使用的檢測，避免超標準的電離輻射等，對預防血液病的發生具有實際意義。