「獲批24次，覆蓋8種癌症」，免疫檢查點抑製劑的前世今生！

研發歷程

腫瘤免疫檢查點抑製劑是目前腫瘤免疫治療（Immuno-oncology，I/O）藥物治療的最主要方面，通過抑制腫瘤細胞的免疫逃逸，調動自身免疫系統功能消除腫瘤。

腫瘤免疫檢查點抑製劑的研究主要集中在CTLA-4、PD1、PD-L1三個分子上。

CLTA4發現最早，是由法國人Pierre Goldstein在1987年無意中發現了T細胞上的一個分子，當時還是集中在免疫學方面的研究，並沒有想到其在腫瘤中的作用；

PD1則是在1992年由日本人Tasuku Honjo發現的，跟CTLA-4的發現一樣，當時也只認為多發現了一個細胞編程性死亡相關的蛋白而已，並沒有引起太多重視；

直到1997年，由華人學者陳列平發現PD-L1（當時還被稱為B7-H1）對免疫反應發揮負調節的作用，而且是腫瘤組織特異的一種蛋白，這才是PD1/PD-L1免疫檢查點抑製劑能夠實現腫瘤臨床治療的第一步，陳列平教授在這方面做出了傑出貢獻。

CTLA-4的免疫抑制作用研究卻比PD1/PD-L1早先一步，這一傑出貢獻是由紀念斯隆凱特琳癌症中心的James Allison在小鼠試驗中證實的，CTLA-4也就成為了第一個發現的免疫檢查點蛋白分子，而James Allison則是開啟腫瘤免疫檢查點抑製劑應用的開創者。

由於CTLA-4主要分布在T細胞上，而且其配體並不具有腫瘤組織特異性，阻斷CTLA-4會激活全身免疫系統，副作用太強，針對CTLA-4的Ipilimumab作為第一個獲批的免疫檢查點抑製劑藥物，目前僅在2011年獲批於黑色素瘤及在2015年作為晚期黑色素瘤的輔助治療，目前還沒有更多臨床應用進展。

在PD1/PD-L1的研究中還有一位重要人物就是哈佛的Gorden Freeman，他與Tasuku Honjo一起在2000年發現PD-L1就是PD-1的配體，兩者結合可以抑制T細胞的增殖和細胞因子的分泌，負調控淋巴細胞的激活，並在2001年發現另一個PD-1的配體PD-L2，其功能和PD-L1類似。2003年，陳列平教授首次在活體實驗證明抑制PD-L1可以治癒約60%的患有頭頸癌的小鼠，這也是第一次成功在活體中證明抑制PD-L1對腫瘤T細胞治療獲益。

基於這些前期研究的不斷推進，才有了後期臨床廣泛的應用。在2013年腫瘤免疫治療因其對於常規療法無效的晚期腫瘤患者具有顯著療效，被 Science 評為年度十大科技突破之首。

從2014年開始截止到目前已經批准的PD1抑製劑百時美施貴寶的Opdivo（Nivolumab）、默沙東Keytruda（Pembrolizumab），PD-L1抑製劑羅氏的Tecentriq（Atezolizumab）、默克／輝瑞共同開發的Bavencio（Avelumab）以及新進入場的阿斯利康Imfinzi（Durvalumab），總共五種單抗類藥物，在FDA累積獲批22次，覆蓋八種癌種（如果MSI作為分子標誌物也算一種癌種的話）。

無論國外各大葯企的快速推進還是國內葯企III期藥物研發，都有多種針對PD1/PD-L1的藥物競爭各適用症的臨床試驗，相信最近幾年還會有更多藥物或適用症獲批，可以說是已經進入了腫瘤免疫治療的黃金時代。

獲批適用症情況

BMS在20世紀90年代就已開始PD1的研究，在2009年收購於Medarex獲得Opdivo與Yervoy後在免疫檢查點抑製劑領域發力，並逐漸成為該領域的領頭羊。

在2014年7月，BMS公司的PD1單克隆抗體藥物Opdivo在日本獲批上市，成為全球第一個抗PD-1的上市藥物，該藥物在美國到12月獲批上市。而競爭對手默沙東公司的Keytruda在9月成為美國第一個獲批的抗PD-1藥物，激烈的競爭一開始就已經展開。

Opdivo從開始一直處於領跑的位置：

目前已經拿下8個適應症的批文；

同時BMS公司是同時擁有兩個免疫檢查點抑製劑藥物的公司，對Opdivo與Yervoy聯用已被批准用於晚期黑色素瘤患者；

除此之外，還憑藉專利優勢坐享對Keytruda專利稅，在2016年僅憑銷售額就達到37.74億美元。

Keytruda近期也有不俗表現：

2017年5月這一個月內連續拿下三個適應症，成為目前獲得適應症批文最多的腫瘤免疫治療藥物；

並且有針對三種適應症獲批用於一線治療，是目前免疫治療中進入一線最多的藥物，尤其在NSCLC的一線治療獲得壓倒性勝利；

憑藉生物標誌物的篩查，如PD-L1及MSI作為患者分類的明確依據，使獲益患者更易被區分從而獲得更快的獲批速度。

雖然Keytruda在2016年銷售額只有14.02億美元，但中途發力不可小覷，與Opdivo的競爭也會日漸激烈。

在PD-L1單抗方面，羅氏的Tecentriq是第一個獲批用於抑制PD-L1的單抗，於2016年5月批准用於鉑類藥物不敏感或治療失敗的尿路上皮癌患者，並且也已經進入NSCLC的二線治療。

2017年3月默克／輝瑞共同開發的Bavencio首先獲批用於Merkel細胞癌，是免疫治療藥物第一次批准用於該癌種，該藥物也獲批用於尿路上皮癌的二線治療。

阿斯利康的Imfinzi是PD-L1藥物中最新獲得FDA批准進入的藥物，也是獲批適用於尿路上皮癌的二線治療。

目前大多數免疫檢查點抑製劑都獲批用於相應適用症（共17次）的二線治療，有5次獲批進入一線治療中，其中有兩種是通過聯合用藥的方式，

一種為免疫-免疫藥物的聯合，即Opdivo與Yervoy聯合用於晚期黑色素瘤患者；

一種為免疫-化療藥物的聯合，即Keytruda與培美曲塞 卡鉑聯合用於NSCLC的一線治療。

另有一種是通過標誌物的篩選，即PD-L1≥50%表達水平的NSCLC患者，可以從Keytruda的一線治療中獲益。其餘兩種分別是Opdivo用於晚期黑色素瘤的一線治療及Bavencio獲批用於Merkel細胞癌的治療。

從進入一線治療的免疫治療我們可以看出，通過更有效的聯合用藥以及生物標註物的篩選獲益人群會是免疫治療的臨床推進方向，在今年的ASCO會議中我們也看到很多免疫-免疫、免疫-靶向、免疫-化療、免疫-放療以及免疫-手術的報道，這都在推進免疫治療的應用，豐富臨床治療方案的選擇。

在獲批的適用症中，NSCLC是佔比最多的，總共有6次，其中三次由Keytruda佔據，且有兩次獲批一線治療。

尿路上皮癌是目前全部五種PD1/PD-L1藥物都獲批的適用症，可能該癌種腫瘤突變負荷較高有關。

Opdivo和Tecentriq首次獲批的適應症都是晚期黑色素瘤，並且都各有兩次獲批，黑色素瘤也是非常適合用免疫治療的癌種。

頭頸癌和經典型霍奇金淋巴瘤也分別由Opdivo和Tecentriq各獲批一次，Tecentriq是首個獲批用於頭頸癌的免疫檢查點抑製劑，Opdivo則是免疫檢查點抑製劑類藥物中首先獲批用於血液腫瘤的。腎細胞癌和Merkel細胞癌分別獲批一次。

MSI作為首個不區分癌種的獲批標誌物具有劃時代的意義，Keytruda在該適用症獲批主要會使有高頻MSI-H的結直腸癌、子宮內膜癌、膽道癌等癌症患者獲益。

生物標誌物

免疫檢查點抑製劑治療通過近三十年的研究及臨床應用，已有越來越多的患者從中獲益，然也並不是對任一患者都有療效，篩選出可預測治療效果和不良事件的生物標誌物是一項至關重大挑戰。

目前已有兩項PD-L1免疫組化的伴隨診斷獲得FDA批准，5月份獲批的MSI-H/dMMR是癌症治療史上的突破性事件，也愈加凸顯生物標誌物在免疫治療中的應用。

腫瘤與免疫系統的微環境構成情況是免疫治療的關鍵，尋找到腫瘤細胞以及免疫細胞中的特異性標誌物才能更好地預測免疫治療的效果。

PD-L1

PD-L1是腫瘤細胞實現免疫逃逸的主要因素，通過抑制其作用實現調動免疫系統殺死癌細胞是免疫治療的核心。在患者腫瘤組織檢測到PD-L1高表達可以說明該腫瘤較多依賴免疫逃逸機制，通過阻斷PD-L1通路可以去除逃逸效果，激發免疫系統識別並殺死癌細胞。

MSI

由於DNA錯配修復基因（主要包括MLH1，MSH2，PMS2，MSH6等）的功能缺失會造成微衛星位點不穩定性增加，也就是MSI-H。微衛星位點可能位於編碼區或是調控區，這會導致錯誤的氨基酸序列的產生，最終導致腫瘤新抗原的呈遞，從而更多的被體內免疫細胞識別。

TMB

腫瘤突變負荷TMB與MSI提示的原理基本一致，也是因為高TMB的腫瘤有更多的腫瘤新抗原，會吸引一堆免疫T細胞到腫瘤中。TMB的情況與腫瘤中基因突變情況有很大的關係，POLE、POLD1、BRCA1/2、MMRs等DNA修復基因突變的胚系或體細胞突變往往會有很高的TMB；而在常見驅動突變如EGFR、ALK基因突變佔優勢的腫瘤中TMB往往較低，這類患者更多需要接受靶向治療，從免疫治療中可能獲益較低。

與TMB一個比較相似的概念是TNB，也就是腫瘤新抗原負荷（Tumor Neoantigen Burden）是從蛋白層面跟直接的檢測腫瘤表面抗原的呈遞情況。

TILs

以上三種標誌物都是從腫瘤細胞中預測可能獲益可能，而從免疫細胞浸潤情況也是很重的一個方面，通過檢測浸潤到腫瘤里的CD8 、CD4 的T細胞密度TILs，也可以提示免疫系統接觸抑制後的活躍情況。

然而這些因素在其生物功能上是相互聯繫的，並且在個體腫瘤標本中經常是並不是同時出現，在免疫藥物獲批比較多的NSCLC和黑色素瘤中，根據TCGA資料庫顯示這兩個癌種有很高的TMB，然而MSI水平低於各癌種的平均水平；子宮內膜癌、胃癌及結直腸癌則同時具有很高水平的MSI和較高的TMB。

通過進一步明確這些生物標誌物之間的關聯及區別，可以幫助我們更好地認識癌症免疫治療，而目前對多種生物標記物的綜合考量可能比單獨的標記物能提供更好的療效預測價值。

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