糖尿病研究現狀及展望 － 中國醫院數字圖書館,cnki,chkd

（本文作者：解放軍總醫院內分泌科 陸菊明） 近年來,國內外糖尿病研究取得了很大進展,提出了糖尿病新的發病機制、診斷方法和治療策略,尤其是通過循證醫學研究在如何全面、客觀、個體化處理高血糖等代謝異常方面形成了新的觀點。本文對此進行簡要回顧,並提出軍隊在「十二五」期間的重點發展方向。

1 　國外糖尿病研究進展

1.1 　基礎研究　

有研究證實,1 型糖尿病是自身免疫性疾病,由於遺傳易感性、誘發因素等導致抗胰島自身抗體產生β, 細胞數量減少、功能減退,因此患者最終發展成顯性糖尿病。Barker 等確定了與1 型糖尿病相關的風險因子,通過這些風險因子對1 型糖尿病進行預測,準確性超過80 %,他們還提出了一個三聯複合體模型:即胰島素分子、抗原提呈細胞(APC)及T 細胞受體(TCR) ,指出該複合體是1 型糖尿病發病的基礎,只要改變其中任何一個成分,就有可能阻止1 型糖尿病的發生。

血糖波動是獨立於糖化血紅蛋白(HbA1c )之外的糖尿病慢性血管併發症危險因素。自DCCT 研究後,血糖波動與糖尿病慢性併發症的關係逐漸成為國內外臨床及基礎研究的熱點。間歇性高糖實驗可以誘導人臍靜脈內皮細胞、人腎近曲小管細胞和腎皮質成纖維母細胞及人外周血單個核細胞產生一系列損傷效應:包括細胞凋亡加速,轉化生長因子-β1 (TGF-β1 )和胰島素樣生長因子結合蛋白-3 ( IGFBP-3) 等細胞因子分泌活躍,膠原合成增加,氧化應激活化並引起基因表達的病理性改變等。氧化應激、炎症反應和血管內皮細胞功能受損等是血糖波動導致併發症的重要機制。

1.2 　國際多中心臨床研究　

2008 年以來,多項大型循證醫學研究報告相繼發表,如強化血糖控制與糖尿病血管轉歸(ADVANCE)、控制糖尿病患者心血管危險因素(ACCORD)、美國退伍軍人糖尿病研究(VADT)、英國前瞻性糖尿病(UKPDS) 後續研究、DCCT/ EDIC 後續研究、Steno-2 研究、危重患者的血糖管理(NICE-SUG-AR)等,上述研究結果對糖尿病的治療策略產生了巨大影響,並引起了糖尿病強化血糖控制目標能否保護大血管病變的全球性爭論。

ADVANCE 、ACCORD、VADT 三項研究以強化血糖控制為主要手段,預設的HbA1c靶目標值分別為小於6.5 %、6.0 %和6.0 %,期望通過強化降糖達標來證明是否能給病程相對較長或有心血管併發症的2 型糖尿病患者帶來心血管益處。其中ADVANCE 研究中1/ 3 左右參與者為中國糖尿病患者。三項研究結果顯示,強化組實際HbA1c水平分別為6.5 %、6.4 %和6.9 %,均低於1998 年UKPDS 控制結果(7.0 %) ,其中ADVANCE 強化降糖組降低了糖尿病微血管病變,但VADT 研究表明強化治療並沒有降低總體死亡率,而ACCORD 研究顯示強化治療增加了總體死亡率,因此提前終止了研究。2009 年,研究者對ACCORD 和VADT 研究數據又進行分析,發現即使在強化治療組內,更好的血糖控制有助於降低死亡風險,第1 年內HbA1c能夠輕鬆、平穩、持續地保持在7 %以下的患者死亡率低於不能達到或不能保持在7 %以下的患者。VADT 研究數據分析顯示,診斷糖尿病後15 年內開始強化治療的患者,死亡風險可以降低,而在診斷後16～20 年才開始強化治療並不能獲益,診斷後20 年以上才開始強化治療的患者死亡風險增加,表明強化治療所帶來的獲益與糖尿病病程有關,越早開始獲益越大,且糖尿病病程越長,HbA1c越難控制,低血糖發生率、合併症及死亡風險越高。2008 年公布的UKPDS 後續研究結果也是支持早期強化血糖控制的。研究顯示,儘管當初接受強化治療的糖尿病患者在此後的10 年中未進行強化血糖控制,HbA1c控制情況與常規組逐漸趨於一致,但心肌梗死和全因死亡的發生率均顯著降低。DCCT 的後續研究EDIC 也顯示10 年後大血管病變顯著減少。這些結果提示,在糖尿病早期針對血糖的強化治療可以在後期獲得大血管病變風險下降的益處,即控制血糖後,短期內見不到大血管病變的獲益,這種保護作用發生在一段時間以後,有「延後效應」。對其可能的解釋是高血糖的「代謝記憶效應」。除高血糖外,高血壓、血脂異常、胰島素抵抗、肥胖等因素也參與了心血管病變的發生,因此,心血管病變的防治不能單純依靠血糖的控制,應進行綜合治療,Steno22 研究證實了這一點。由此可見,血糖控制對心血管具有保護作用,但高血糖的控制越早越好;須根據患者的年齡、伴發疾病情況進行個體化降糖策略;應控制高血糖以外的心血管危險因素,包括生活方式干預、高血壓、血脂紊亂、高凝狀態等。

危重患者嚴格控制血糖(血糖範圍4.4～6.1mmol/ L) 曾經是許多國家的糖尿病指南所強調的,但2009 年NICE-SUGAR 研究對6104 例內外科綜合性的危重患者進行的研究顯示,強化血糖控制組(4.5～6.0mmol/ L) 低血糖發生率為6.8 %,較常規血糖組(8.0～1.0mmol/ L)低血糖發生率(0.5 %) 明顯增高,死亡率也增加(P = 0.02) 。這一結果對ICU 危重患者的血糖控制目標提出挑戰。目前認為危重患者的血糖控制範圍應為7.8～10.0mmol/ L 。

1.3 　糖尿病診斷和管理　

2009 年美國糖尿病協會(ADA) 、國際糖尿病聯盟(IDF) 和歐洲糖尿病研究協會(EASD)共同提出了將HbA1c的測定用於糖尿病診斷的可能性。HbA1c的優點是測定值比較穩定,能反映過去一段時間的血糖平均水平,且測定方便,受試者不需要空腹,其缺點是如患者存在腎功能不全、嚴重貧血或溶血性貧血等,則會影響HbA1c的測定,且費用相對較高,在經濟不發達地區無法開展。該共識還推薦將診斷糖尿病的切點定為HbA1c 6.5 %,依據是該切點正好是視網膜病變風險開始陡然升高的位置。因此,2010 年ADA 指南已把HbA1c作為診斷標準之一。

血糖監測是糖尿病管理中的重要組成部分,自我血糖監測(SMBG)和HbA1c都存在一定局限性,近年來發展的動態血糖監測(CGM)技術成為傳統血糖監測方法的有效補充。CGM 可以提供連續、全面、可靠的全天血糖信息,分析血糖波動趨勢,發現不易被傳統監測方法所檢測的高血糖和低血糖,並用於指導患者的治療,目前在臨床上逐漸得到了推廣和應用。研究顯示,與傳統的每日多次血糖測定相比,使用動態血糖監測能夠更好地控制HbA1c水平。研究顯示胰島素強化治療的1 型糖尿病成年患者使用CGM有助於降低HbA1c水平,對於兒童和青少年1 型糖尿病患者,使用CGM有助於血糖控制,在頻繁發生低血糖尤其是無癥狀性低血糖的患者中應用價值更大。

1.4 　治療新方法

1.4.1 　藥物治療　

近年來2 型糖尿病的新葯研究進展迅速。如腸促胰素相關藥物、葡萄糖激酶激活劑、腎臟鈉-萄糖轉運子2(sodium dependent glucose transporter 2 ,SGL T2)抑製劑、抗IL-1β抗體等。其中腸促胰素相關藥物的研究進展最快,胰升血糖素樣肽-l (GLP-1)類似物和DPP-4 抑製劑兩類藥物具有良好的前景,動物和臨床試驗顯示了兩類藥物的獨特性能,有多方面的降糖作用。Defronzo 等通過對2 型糖尿病的病理生理機制進行分析後提出,2 型糖尿病發病不僅存在胰島β細胞的胰島素分泌缺陷、肌肉組織葡萄糖攝取減少以及肝糖輸出增加等方面的異常,外周組織器官也參與了糖尿病的病理生理過程。脂毒性、腸促胰素減少、胰升糖素不適當增加、腎近曲小管細胞SGL T2 表達異常以及中樞神經遞質的功能失常等使治療2 型糖尿病需要多種藥物聯合以糾正多種病理生理缺陷,因此,他們對首次診斷為2 型糖尿病患者提出了新的治療模式,即調整生活方式+ 三種葯聯用(TZD + 二甲雙胍+ GLP-1) 。新模式的主要目的是保護β細胞,無低血糖和無體重增加風險,可使血糖長期維持在理想範圍。

1.4.2 　手術治療　

2009 年ADA 指南中增加了關於肥胖的糖尿病患者可以考慮胃手術治療,這是因為有不少證據提示明顯肥胖的糖尿病患者手術治療後血糖可得到顯著改善,甚至可以達到臨床治癒,這為肥胖型糖尿病患者帶來了新的希望。對BMI ≥35kg/ m*2 的成年2 型糖尿病患者,特別是通過改變生活方式結合藥物治療難以控制血糖者,可考慮施行胃手術;對BMI 介於30～35kg/ m*2 的2 型糖尿病患者的血糖控制可能有益,但缺乏證據。目前胃手術給2 型糖尿病患者帶來的長期益處、其效益2風險比以及手術自身的風險等問題,需要通過與以藥物和生活方式相結合的最佳治療方案進行隨機對照試驗來驗證。

2 　國內糖尿病研究進展

2.1 　國內糖尿病流行病學　

2007 - 2008 年在中華醫學會糖尿病學分會的組織領導下,對國內14 個城鎮20 歲以上人群中的4 萬多人進行了調查,結果顯示糖尿病的患病率為9.7 %,糖尿病前期為15.5 %。這一結果比較客觀地反映了我國目前糖尿病的患病率情況,這也表明我國是糖尿病患者數最多的國家。這一數據與生活在海外富裕地區的華人糖尿病患病率相近,說明華人是糖尿病的高危種族。

2.2 　糖尿病預防研究　 大慶糖尿病預防研究評估了20 年前曾對糖尿病前期患者進行強化生活方式干預的後續效應。結果顯示,未進行干預的糖尿病前期人群93 %發展為糖尿病,而6 年生活方式干預組20 年後發生糖尿病的危險度下降43 %,全組發生糖尿病時間平均可以推遲3.6 年。

2.3 　1 型糖尿病研究　

中國人的成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA) 多中心研究主要分3 個階段進行,試圖了解LADA 的患病率,總結患者的臨床特徵,並進一步進行分型診斷、探討病因和制定治療方案。

2.4 　2 型糖尿病早期強化治療　

將382 名空腹血糖7.0～16.7mmol/ L 的初發糖尿病患者隨機分配到胰島素強化治療組(分為CSII 和多次皮下胰島素注射)或口服降糖葯治療組進行高血糖的初始糾正治療。在血糖恢復正常並維持2 周后停葯,患者只進行飲食控制和鍛煉。經過長期觀察發現,胰島素強化治療組的患者達到血糖控制目標的人數比口服降糖葯治療組多,時間也更短。同時,患者1 年後的高血糖緩解率與口服降糖葯治療組相比明顯提高。結果證明早期強化使用胰島素治療能使首次確診的2 型糖尿病患者β細胞功能更好地恢復並得到維持,獲得更好的療效。這是對傳統糖尿病治療模式的挑戰,同時應關注其遠期效果。

2.5 　中國糖尿病指南的制定　

2007 年版《中國2 型糖尿病防治指南》的特點:一是糖尿病的診斷採用WHO 1999 年標準。空腹血糖受損的切點為6.1mmol/ L ,這是考慮到空腹血糖受損下調到5.6mmol/ L 的證據尚不充分。二是強調三級預防。一級預防的重點是高危人群;對糖尿病前期人群提倡強化生活方式干預,難以進行者,可考慮使用藥物。首次確診患者的治療路線圖要依據中國的肥胖標準確定首選治療藥物。血糖控制目標採用IDF、EASD和國際糖尿病聯盟西太平洋區(IDF2WPR)的標準,HbA1c目標設定為<6.5%,同時特彆強調目標的個體化血糖控制。

3 　軍隊糖尿病研究進展

3.1 　糖尿病及代謝綜合征的早期診斷及預防　

解放軍總醫院內分泌科開展藥物預防糖尿病研究,用二甲雙胍和阿卡波糖早期干預治療可防止IGT 發展為糖尿病,在此基礎上開展的糖尿病前期綜合干預可以預防糖尿病。

3.2 　國際和國內多中心合作研究　

「十一五」期間,幾十項國際和國內多中心合作研究得到開展。其中解放軍總醫院作為中國區負責人的研究有8 項。從早期糖尿病轉歸的藥物干預、糖尿病的胰島素等藥物強化治療、併發症的防治等多個方面觀察了糖尿病發病規律和藥物治療的合理性,為國際和中國糖尿病治療指南的制定提供了依據。

3.3 　糖尿病微血管併發症的發病機制研究　

近幾年解放軍總醫院研究發現同型半胱氨酸和遊離脂肪酸在糖尿病血管病變的發生中有重要作用,在國內較早地研究了同型半胱氨酸與2 型糖尿病及其慢性血管併發症的關係。長征醫院對2 型糖尿病周圍神經病變機制的研究以及周圍神經病變標誌物與早期診斷指標的建立及治療方案的優化在國內領先。南京軍區總醫院內分泌科有關調控核因子κB 等炎性因子對糖尿病併發症的防治進行了深入研究。廣州軍區在糖尿病血管併發症實驗、分子遺傳學與臨床方面的研究有多項新的發現。

3.4 　糖尿病足病的研究和診治　

解放軍306 醫院和空軍總醫院多年來從事糖尿病足的臨床研究與治療,對糖尿病足的處理積累了豐富的經驗,所處理患者的數量和治療效果方面都處於國內領先水平。從2005 年起,解放軍306 醫院糖尿病中心每年與悉尼大學Royal Prince Alfred 王子醫院糖尿病中心聯合召開北京國際糖尿病足與相關疾病論壇。

4 　「十二五」期間軍隊糖尿病研究方向

2 型糖尿病是最常見的內分泌代謝性疾病,嚴重危害人們的健康,仍是今後本學科研究的重點。糖尿病研究內容廣泛,其診斷和治療需要與營養、生化、影像學、外科等相關學科進行廣泛合作。