陸舜教授：驅動基因指導下的肺癌靶向治療進展

2015年7月5日上午，2015華東腫瘤論壇在上海吳孟超腫瘤醫學中心-寧波第五醫院·寧波腫瘤醫院順利召開。本次會議圍繞「大數據時代腫瘤個體化醫療的精準決策」主題展開。來自上海市肺部腫瘤臨床醫學中心的陸舜教授做了題為「驅動基因指導下的肺癌靶向治療進展」的報告。報告圍繞過去50年肺癌治療的進展、肺癌個體化治療的現狀和未來個體化治療的發展方向三個話題進行了十分精彩的闡述。醫脈通將報告內容總結如下：

陸舜教授

過去50年肺癌治療的進展

Nature Reviews Clinical Oncology 5月份發表了一篇文章總結了過去50年肺癌治療的演變。上世紀70年代初期，人們才開始探索將化療應用於肺癌治療。這是由於在此之前的化療藥物對肺癌沒有效果。大概在1994年，FDA才首次批准肺癌為含鉑兩葯治療方案的適應症。1995年～2000年，含鉑兩藥方案在肺癌治療的領域裡進行了廣泛的應用。2002年發表在NEJM上的研究表明各種含鉑兩藥方案比較，療效是沒有差異的，差異僅在於毒性和耐受性。

本世紀初，一代酪氨酸激酶抑製劑（TKI），被廣泛使用之後，人們才首次在肺癌中發現了第一個驅動基因。而在這個過程中，更重要的是檢測手段的演變。從最開始的免疫組化，到後來BR 21研究認為熒光原位雜交技術（FISH）檢測很重要。而到了2009年，IPASS的研究則指出FISH檢測並不重要，更重要的是突變檢測。隨著檢測方法的發展，未來臨床醫生可能會面對各種的檢測方法和大量的數據。面對這種情況，臨床醫生應該更加關注哪種檢測方法是有效的、標準化的。例如現在檢測EGFR，標準化的方法是應用Scorpions ARMS檢測，而不是直接測序法，因為直接測序法敏感性不夠。

2007年，EML4-ALK融合基因在NSCLC中被首次發現，這在肺癌的研究中是非常成功的。因為在此之前，人體內很少發現染色體重排現象，只有在白血病中發現過費城染色體。ALK基因發現之後很快就被轉化成藥物，2011年，FDA就批准克唑替尼用於ALK基因陽性的NSCLC治療。

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到了2010年之後，人們發現了更多的位點。自此肺癌的個體化治療才開始發展起來，才有了現在驅動基因指導下的個體化治療，和未來的精準醫療在肺癌上的應用。借用Collins在ASCO大會上的闡述，「我們要改變我們的醫療模式，從針對特定器官的治療轉變為針對特定分子靶點的治療。」在未來，臨床醫生很可能由基於外科學器官概念的分類轉變為基於分子位點治療的分類。

肺癌個體化治療的現狀

·何為驅動基因

對於科學研究來講，當一個基因突變（過表達/擴增）能夠對腫瘤的發生、發展、侵犯和轉移起控制作用，並且抑制這個基因表達的蛋白或基因通路可以中止腫瘤發展的相關事件時，這個基因就可以被稱為驅動基因。但是對於臨床醫生來講，更重要的是針對驅動基因的治療可以達到50%以上的緩解率和6個月以上的PFS時，這個驅動基因才可以算有意義。否則可能沒有臨床意義。

·NSCLC分子靶向治療

近兩年，隨著驅動基因不斷被發現，人們對肺癌的驅動基因了解也愈發深入。不同的驅動基因突變率不同，治療效果、藥物反應和預後都不同。甚至最近發現，同一種藥物對同一個驅動基因的不同位點上發生的突變都有不同的療效。而且，當一種葯出現耐藥性後，就會出現新葯抵抗耐藥性，而新葯很快又被發現有新的耐藥性。現在「肺癌不是一種病，而是很大的一組病」。因此現在臨床醫生最迫切的需求是針對不同的驅動基因，找到有效的、易於檢測的生物標誌物（biomarker）。

成藥性驅動基因(Drugable driver gene)是最近提出的概念，指的是已經有藥物可以治療的驅動基因。關於這一點需要注意的是，同一個驅動基因突變造成的不同疾病，應用同一種藥物時使用劑量也有可能不同。例如，達沙替尼治療DDR2突變的白血病患者時使用的推薦劑量應用於治療DDR2突變的肺鱗癌患者就會產生較大的藥物毒性，這是由於患者群體不同，葯代動力學的情況也不同。因此在精準醫療時代，在數據的解讀和利用時，臨床醫生需要謹慎。

·個體化治療的進展

由於亞裔肺腺癌患者EGFR突變率較高，個體化治療在亞裔肺腺癌患者取得了較好的成果。去年關於阿法替尼與化療的治療效果比較的研究發現，阿法替尼治療EXON 19突變的患者的總生存要好於化療，而對於EXON 21突變的患者，單純講療效不考慮生活質量的話，是沒有統計學差異的。

針對EGFR的三代TKI藥物現在已進入三期臨床階段。在晚期初治EGFR敏感突變人群中，三代TKI的代表AZD9291顯示了良好的療效和可管理的耐受性。一、二、三代TKI相比較，二代TKI的優勢在於對於野生型EGFR患者，二代TKI也有較好的治療效果。而三代TKI的優勢則在於其對耐葯突變T790M患者有很好的療效。二代與一代、三代與一代的頭對頭的臨床試驗正在進行，結果值得期待。

去年，美國和日本相繼批准二代ALK抑製劑進入臨床，而針對cMET、ROS1、BRAFV600E的藥物療效也得到了證實。

關於腫瘤精準治療還有一點需要注意：臨床治療與科研不同，治療方法需要通過食品藥品監督管理局的驗證與審批才可以廣泛應用於臨床。

近年來關於耐藥性研究的進展也非常快，不同藥物的耐葯機制是相似的。對於EGFR耐葯的發現用了3年的時間，對於ALK，隨機三期臨床試驗是與耐藥性同時發表的，而ROS1的臨床試驗進行的同時就發表了耐藥性的研究，AZD 9291甚至還在早期臨床試驗階段就已經有耐藥性的研究發表了。

未來晚期肺癌個體化治療

活檢——治療——耐葯——再活檢——再治療（點擊圖片可查看大圖）

Nature Reviews Clinical Oncology的總編曾說，「戰勝腫瘤就要像腫瘤一樣思考」。未來二代基因測序技術毫無疑問將會成為重要的檢測手段，但是更重要的是不斷進行活檢，找到耐葯，然後治療。這個過程會改變整個臨床診療模式和個體化治療模式。而針對驅動基因治療的發展可能很快就會達到瓶頸期，也許未來「精準免疫治療」能夠獲得突破，從而實現肺癌患者OS超過5年，成為慢性疾病的目標。

精準免疫治療或成為突破點（點擊圖片可查看大圖）

視頻版：[視頻]陸舜教授：驅動基因指導下的肺癌靶向治療進展

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