專家述評：免疫穩態理念應貫穿於重症肌無力的治療

重症肌無力(myasthenia gravis，MG)是典型的抗體介導的、細胞免疫依賴的、補體參與的器官特異性自身免疫性疾病。臨床特徵多為眼外肌受累首發，逐漸波及球部和四肢肌肉，甚至出現呼吸肌無力，危及生命，有活動後加重，休息後減輕和晨輕暮重等特點。20世紀90年代以前，樂觀地認為MG的致病性自身抗體明確，最有可能成為研究自身免疫性疾病發病機制的突破口。然而，臨床上針對MG患者體內自身抗體的治療策略並未取得預期的治療效果。因此認為MG的發病機制可能涉及更為複雜的免疫系統功能紊亂。由於病情的波動性和嚴重性，尚沒有統一的治療指南，有必要提出治療上凸顯的問題進行討論。

1.針對MG患者體液免疫的治療並未達到預期療效：眾所周知，乙醯膽鹼受體(acetylcholine receptor，AChR)神經肌肉接合處是隔離的，抗AChR抗體極難進入，除非有高親和性和高效價的抗體才能致病。MG的遺傳易感性加上環境誘因，激活了固有免疫，導致適應性免疫調節機制失調以及自身抗原的過度活躍，而效應/調節T和B細胞被致敏後穩態失調在自身抗體產生中發揮核心作用。比如，CD4+T細胞往往協助B細胞進行分化和產生抗體，MG發病與CD4+T細胞的關係最為密切。有實驗證明，敲除了IFN-γ基因的小鼠，即使反覆注射AChR的抗原，也不能誘發抗AChR抗體和MG。當MG患者受感染時，體內分泌IFN-γ增多，癥狀加重和誘導複發，也印證了這個觀點。20世紀90年代後，許多學者開始關注MG中AChR抗體陰性的患者，他們的臨床表現、疾病過程與抗體陽性患者相似。還觀察到，血漿置換或大劑量的丙種球蛋白衝擊治療，針對MG患者體內自身抗體的治療並不經常奏效。由於尚無直接反應機體細胞免疫和免疫調節狀態的生物學指標，臨床上屢屢可見激素、血漿置換和丙種球蛋白等同時使用，或者連續循環使用，收效甚微的現象。免疫穩態的理念自覺或不自覺地走入了MG的治療思維和治療過程之中。

2.發病年齡跨度很大：MG在任何年齡組均可發病，小至出生後數月，大至85歲，其中幼兒、學齡前後兒童佔有相當大的比例。Somnier提出老年型患者中發病高峰為70-80歲。兒童正處於免疫系統和功能器官的發育中，在治療時藥物選擇和劑量使用有特殊性和複雜性，同時兒科和神經科均接診患兒又形成治療的不統一性。老年患者生理機能減退常伴發各種慢性疾病，如高血壓病、糖尿病、癌症和骨質疏鬆等，臨床表現可以從輕微的眼肌癥狀波動至嚴重的全身癥狀，構音障礙和吞咽困難的老年患者易誤診為球麻痹，合併的心腦血管疾病也增加MG的嚴重性。老年患者的免疫特點是，免疫功能的退化，使得多種感染的發生率高，抗RyR和抗titin抗體陽性率高，合併胸腺瘤。

3.忽略胸腺增生和胸腺瘤的差異：絕大多數MG患者伴有胸腺異常。胸腺增生和胸腺瘤的免疫病理基礎、臨床表現和治療均有不同的特點，胸腺病理改變與患者的預後相關。臨床上，易較多地關注MG本身，而忽略胸腺的病理改變對治療的影響。胸腺增生佔大多數，可見於任何年齡及性別，以兒童眼肌型及青年婦女全身型患者較多見，預後較好。胸腺瘤常同時或者胸腺瘤切除術後伴發MG，多見於中年以上的男性，胸腺瘤產生多種自身抗體，癥狀波動大，或完全緩解，或沒有原因複發，病情重進展快，易發生危象。胸腺瘤可能有誘發和抑制自身免疫反應兩種類型。如果切除了「誘發」類型則效果好。而切除抑制性的胸腺瘤後，會產生或加重MG。但目前的檢查手段尚不能分辨。

4.手術方式選擇的誤區：出於對手術的恐懼和擔憂，患者通常會接受「創傷小的微創手術」，使微創手術得以泛濫。由於視野的限制，對胸腺已經脂肪化和胸腺瘤多有浸潤包膜不清的成年患者，微創手術不是好的選擇。兒童患者似乎較為合適，但微創手術在前縱隔分離胸腺後，將胸腺從1-2cm的皮膚切口拖出時，胸腺就像一塊海綿擠出帶有多種抗體、T和B淋巴細胞的血液，將大量的免疫活性物質種植在前縱隔，失去了手術的意義。

5.藥物相同而療效各異：MG患者對免疫抑製劑治療的效果，差異很大。比如對腎上腺糖皮質激素療效有依賴型和不敏感型。另外，還有少數完全不能耐受。目前國內外學者對於激素何時減量，如何減量，需維持多長時間等問題還沒有達到共識。遺傳因素決定了MG的易感性和治療的多態性，表現出藥物作用的強度與毒性的不同。比如，硫唑嘌呤的不良反應，與硫嘌呤甲基轉移酶(TPMT)三磷酸肌苷焦磷酸酶(ITPA)的基因遺傳多態性相關。

6.治療依從性差：MG患者多數因貧困而未受過高等教育者，由於MG的癥狀具有波動性且休息後可緩解，尤其手術後癥狀會短期消失，患者多心存僥倖，忽略早期和系統醫治的必要性，使病情遷延、加重和難治癒。另一方面急於求成和為了節省費用的盲目自我治療，導致免疫系統被摧毀，從而造成反覆嚴重的感染。常常伴發焦慮抑鬱狀態對免疫系統造成的影響，也使治療恢復時間延長。患者和家庭面對經濟壓力，易缺乏耐心或喪失信心。

7.沒有統一的治療指南：目前國內外在MG的治療上頗具爭議，沒有形成統一的治療指南，大部分神經科醫生根據自己的臨床經驗選用藥物。各種免疫抑製劑均需要較長的時間才能展示出明顯的效果。尤其MG的病程和治療中存在上述6個特點等原因，阻礙了大規模臨床試驗的開展。

隨著循證醫學的發展，MG的個體化治療愈來愈受到重視。搜集大量的病例資料，隨訪，進行病情的評估，改良治療方法成為科學治療體系的必要因素。因此，對MG的治療有如下思考。

1.開展臨床免疫學監測的研究：輔助性T細胞的發現，免疫穩態概念的提出，促使免疫性疾病的研究發生巨大的變革，不僅能開拓探討病因的新思路，而且會催生預防和治療疾病的創新。目前抗體的檢測基本走入臨床，比如，Chen等研究顯示Tinin抗體的檢測對於早期發現胸腺瘤敏感度高，早期發現胸腺瘤對治療方案的確定有重要意義。檢測Th細胞亞群和細胞因子的方法，已在實驗室開展並日漸成熟，是否可以作為細胞免疫的生物標誌值得探討。

2.建立MG的免疫分型：根據MG患者的臨床表現、重要癥狀和體征，各種自身免疫抗體的檢測，包括AChR和Tinin抗體等，細胞因子檢測，HLA分型，胸腺病理，年齡和性別等資料建立免疫分型和免疫病理生理狀態的分期。不同類型要詳細記錄既往治療的情況，使用過的藥物的療效，有無不良反應。胸腺手術的記錄，術後病理，如果是胸腺瘤還要免疫組化結果，是否做過放療或者化療等細節。這些信息對於籌劃個體化綜合治療策略具有重要的意義。

3.個體化手術方案：目前普遍認同完整地切除胸腺組織，清除周圍脂肪和異位胸腺對MG有重要的治療意義。近年流行的微創手術療效不好，尤其不適合胸腺瘤和成人。尋找最佳的既能達到最適宜切除範圍又能兼顧成功率，以及患者接受程度的手術方法值得積極探討。我國患者抗MuSK抗體的陽性率很低，所以無免疫學方面的禁忌證。手術對於胸腺庫的建立，胸腺的研究，都有舉足輕重的意義。

4.開展多中心的臨床研究：鼓勵開展前瞻性多中心隨機對照治療的研究，通過對MG的分型分期以及藥物治療，創立臨床個體化綜合治療的最佳方案，為制定MG的治療指南提供依據。

5.建立資料庫：資料庫對於掌握和跟蹤患者病情，了解治療效果和轉歸非常重要。我國人口眾多流動性大，進行流行病學的研究非常困難。各大醫院資料庫輸入患者身份證號碼，完整的隨訪資料結合組織庫資源共享，有利於流行病學和各種臨床研究，有助於培養優秀的臨床醫生，最終造福病人。

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