針對實體瘤的新型CAR設計

　　近年來，嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor, CAR）T細胞療法在免疫療法中成為熱門，尤其是譜系限制性血液腫瘤的治療取得極大成功之後。然而，由於在抑制性腫瘤微環境（Tumor Microenvironment, TME）（例如，程序性死亡配體-1、髓源性抑制細胞和轉化因子-β）中缺少特異的腫瘤抗原和抑制因子，CAR-T細胞療法在實體瘤上的應用的並未完全發揮其潛能。本文報道了嵌合抗原受體設計的一些限制因素，如腫瘤異質性、CAR-T細胞和其靶細胞間不確定的空間距離以及抑制性腫瘤微環境，同時也總結了一些克服這些困難的新方法，包括靶向新抗原和/或同時靶向多個抗原，以及消除一些抑制因子。 請點擊領取QA福利PDA技術報告下載

　　前言

　　嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor, CAR）設計的基礎是T細胞活化的信號轉導。T細胞受體（T-cell Receptor, TCR）檢測由抗原遞呈細胞（Antigen Presenting Cells）遞呈的以主要組織相容性複合物（Major Histocompatibility Complex, MHC）-抗原肽複合體形式出現的抗原。T細胞受體與MHC-抗原肽複合體的結合誘導了胞內的級聯反應：磷酸化的TCR募集胞內的第二信使提供第一個信號，T細胞表面的共刺激分子（CD28、CD27、CD134、CD137或ICOS）與抗原遞呈細胞上各自相應的受體（CD80、CD86、CD137L或ICOSL）結合提供第二個信號。最終，T細胞被觸發並活化，繼而分泌穿孔素、顆粒酶和細胞因子，包括白介素2（IL-2）和干擾素γ（IFN-γ），通過誘導靶細胞凋亡防禦感染。

　　然而，由於缺少MHC的表達以及腫瘤的弱免疫原性，正常的T細胞不能有效識別腫瘤。研究者在20世紀80年代中期第一次開發了嵌合免疫受體（CAR）。在1993年，Eshhar等在黑素瘤的治療中對T細胞進行修飾以表達嵌合免疫受體（CAR），突破了MHC限制和弱免疫原性的問題。通常，嵌合免疫受體（CAR）由三個結構域組成：一個胞外的單鏈抗體片段（scFv），作為靶向部分通過與腫瘤相關抗原（Tumor-associated Antigens, TAAs）的特異結合使T細胞轉向腫瘤細胞；一個跨膜區和一個胞內區，後者通常是由CD3ζ鏈和共刺激分子[如CD28和4-1BB（CD137）] 組成的信號轉導結構域。根據胞內結構域的不同，CAR分為三代。第一代的胞內結構域僅包括一條CD3ζ鏈；第二代包括一條CD3ζ鏈和一個共刺激分子[CD28、4-1BB、CD134（OX40）或ICOS]；第三代包括一條CD3ζ鏈和兩個或更多個不同的共刺激分子。Zhang等比較了作為共刺激分子的CD28和4-1BB，並證明4-1BB對記憶性CD8+T細胞增加是必須的，並且在共刺激CD8+細胞毒淋巴細胞生成時優於CD28。因此，在嵌合免疫受體（CAR）設計時用4-1BB作為共刺激因子，有助於延緩鈍化作用和增強CAR-T細胞的有效性。

　　鑒於CAR-T細胞治療對非實體瘤前所未有的有效性，針對實體瘤的臨床試驗數量也在逐漸增加，尤其是抗-CD19 CAR-T細胞（表1）。CAR-T細胞治療白血病取得成功的一個重要原因是，非實體腫瘤細胞在血液和淋巴系統中循環，更容易接觸到獲得性CAR-T細胞，並誘導其殺傷活性。然而在實體瘤中，由於存在多個障礙層（如細胞外基質）和缺少趨化因子，CAR-T細胞難於移動到腫瘤位點，而在實體瘤中常常與受體錯配。由於抑制性微環境的存在（圖1），即便有少部分CAR-T細胞成功抵達腫瘤位點，也有可能不再具有活性。另一個重要原因是，在實體瘤中很難發現特異的腫瘤相關抗原（TAA），如在B細胞急性淋巴母細胞性白血病中的CD19。因此， CAR-T細胞需要其他新型修飾以增強對實體瘤的有效性。

　　靶抗原的特異性

　　針對實體瘤的CAR-T細胞治療的臨床試驗報告顯示大部分CAR-T細胞治療均面臨「脫靶效應」（On-Target/Off-tumor）的困境。理想的腫瘤相關抗原需要在腫瘤細胞中特異表達；然而，一些腫瘤相關抗原也在正常細胞中表達。例如，間皮素不僅在間皮瘤中過表達，也在腹膜、胸膜和心包表面表達。另外，大多數腫瘤除去了其腫瘤相關抗原上的免疫原性抗原表位，以逃脫宿主免疫系統的攻擊。因此，鑒別特異性免疫原性腫瘤抗原對於實體瘤的治療是有必要的。

　　研究人員可以設計靶向異常修飾的腫瘤相關抗原或腫瘤特異性致瘤突變的嵌合抗原受體（CAR），如截短的MUC1。例如，Posey等最近報道了靶向異常糖基化的腫瘤相關的細胞膜粘蛋白（Cell Membrane Mucin, MUC1）新型嵌合抗原受體。在這項研究中，研究人員使用了以4-1BB作為共刺激分子、高親和抗體（5E5）scFv區作為結合結構域的第二代嵌合抗原受體（CAR），該抗體靶向特異性出現在腫瘤組織中的截短O-糖肽抗原表位。因此，CAR-T細胞在正常情況下並不與糖基化的MUC1結合，但是在此例中它們特異識別腫瘤細胞上的MUC1的Tn糖型。該研究也證明MUC1-CAR-T細胞對正常的原代細胞不具有細胞毒作用。

　　表1 實體瘤CAR-T細胞治療匯總

　　PD, progressive disease進行性疾病；PR, partial response部分響應； SD, stable disease 穩定的疾病；NE, not evaluable 無法評價；CR, complete remission；CAR, chimeric antigen receptor 嵌合抗原受體； scFv, single-chain antibody fragment 單鏈抗體片段；PSMA, prostate-specific membrane antigen前列腺特異性膜抗原；;IL-2, interleukin 2 白細胞介素2.。

　　研究人員也測試了特異表達於腫瘤細胞上的新抗原。新抗原是體細胞突變腫瘤細胞上產生的抗原，並且對每個患者的癌症都是獨特的，此類抗原能夠促進腫瘤生長和/或浸潤。有研究人員建議利用新一代測序技術結合高通量的免疫學篩選方法鑒定免疫原性突變。研究者從患者腫瘤細胞中分離正常細胞，然後採用全組學和轉錄組學測序鑒定體細胞突變，這類突變可以被抗原遞呈細胞遞呈並激活免疫應答。Verdegaal等發現T細胞介導的新抗原免疫編輯和T細胞識別的新抗原的去表達可以引起腫瘤抗性。因此，在獲得性T細胞治療中監測新抗原的變化狀況是必要的。

　　最近，一種新的嵌合抗原受體——串聯嵌合抗原受體（Tandem CARs）——被設計出表達兩個抗原結合結構域；串聯CAR-T細胞僅在同時識別兩種不同抗原時是被激活。改造的能同時靶向兩種不同抗原的嵌合抗原受體更加特異和安全。例如，Hegde等將抗人表皮生長因子受體2（HER2）的scFv與結合IL-13能力突變的IL-13受體α2（IL-13Rα2）連接起來，並用CD28作為共刺激因子和CD3ζ鏈作為信號轉導結構域，開發了一種新的串聯嵌合抗原受體。該串聯嵌合抗原受體具有結合HER2或IL-13Rα2的能力，防止腫瘤細胞侵染。與單一的CAR-T細胞相比，在HER2或IL-13α2出現時，這類CAR-T細胞的活化程度更容易維持但並不會耗盡。在小鼠膠質母細胞瘤模型中，串聯CAR-T細胞減少抗原逃脫展示，增強抗腫瘤能力，並提高動物存活幾率。

　　圖1 腫瘤微環境的免疫抑制機制

　　①腫瘤來源的可溶性因子【如前列腺素E2（PEG2）】和細胞因子【如轉化生長因子β（TGF-β）、IL-6和IL-10】抑制嵌合抗原受體（CAR）T細胞活性。

　　②免疫抑制性免疫細胞，即髓源性抑制細胞（MDSC）、調節性T細胞（Treg）、腫瘤相關的小噬細胞（TAM）或嗜中性粒細胞（TAN），通過Arg-I、ROS生成和一些可溶性抑制因子抑制T細胞功能。

　　③腫瘤細胞能夠通過上調錶面抑制受體，如程序性死亡配體1（PD-L1）/PD-L2，使用內在的負調控機制。

　　④不利的腫瘤微環境由於缺氧、氧化刺激、酸性pH和營養缺乏，使得CAR-T細胞難以存活。

　　另一種具有兩種不同的scFv的串聯CAR被設計出來，一個與CD3ζ鏈連接提供第一信號，另一個與共刺激分子連接提供第二信號。靶抗原單獨表達不足以啟動T細胞活化。只有兩種抗原同時在靶細胞上表達才能激活CAR-T細胞，並誘導抗腫瘤效應。例如，研究人員提出一種即便無真正的腫瘤限制性抗原，仍能使CAR-T細胞對前列腺腫瘤具有特異性的方法。在此項研究中，研究者使用了兩種前列腺腫瘤抗原——前列腺特異的膜抗原（Prostate-specific Membrane Antigen, PSMA）和前列腺幹細胞抗原（Prostate Stem Cell Antigen, PSCA），並證明CAR-T細胞能破壞同時表達PSMA和PSCA的腫瘤細胞。在同源小鼠模型中，也顯示CAR-T細胞被活化，並抵抗同時表達PSCA和PSMA的腫瘤。然而，在抗原特異T細胞的脅迫下，腫瘤細胞產生去表達抗原並具有抗性的新突變。研究者需要監測抗原的變化狀況以改善CAR-T細胞治療。

　　靶抗原的敏感性

　　敏感性是CAR-T細胞療法治療實體瘤的另一個挑戰。T細胞和其靶細胞之間的空間距離在T細胞活化和信號轉導中也扮演著關鍵角色。基於免疫受體絡氨酸活化的模體被Src家族的淋巴細胞特異性激酶（Lck）磷酸化對於T細胞活化是必要的。然而，Lck在T細胞中起初是被抑制的，因而不具有磷酸化活性。它被蛋白絡氨酸磷酸酶CD45和CD148激活，引起下游信號轉導。一些研究表明，T細胞和抗原遞呈細胞（APC）在形成免疫突觸時之間的距離約為15 nm。早先的研究證明，在細胞界面去除CD45對於T細胞突觸的形成是充分必要的。CAR-T細胞和其靶細胞間的空間距離可能也同等重要。然而，這依賴於完全不同的結構因素，包括scFv的空間結構、嵌合抗原受體在細胞膜上的位置以及抗原在靶細胞上的位置等。例如，Hombach等研究了特定抗原表位位置對CAR-T細胞活化的效率影響。他們證明，靶向近端表位而不是遠端表位時，T細胞活化更有效，表明靶抗原表位的位置對T細胞活化具有主要影響。Hudecek等也確認，IgG來源的胞外間隔結構域的長度和組成影響CAR-T細胞的功能，而在嵌合抗原設計時，缺少內源性信號功能的胞外間隔結構域對優化體內活性有決定性作用。因此，在將來的研究中，通過控制空間距離增加CAR-T細胞療法的敏感性是一種很具吸引力的策略。

　　圖2 串聯嵌合抗原受體（CAR） T細胞

　　(A)嵌合抗原受體（CAR）的胞外結合結構域由兩條不同的腫瘤相關抗原（TAA）特異的單鏈抗體片段（scFv）組成，並與來源於CD3ζ鏈和CD28或CD137的胞內信號結構域連接。CAR-T細胞由兩個不同的腫瘤相關抗原與各自特異的scFv結合而激活。

　　(B)嵌合抗原受體的CD3ζ鏈與共刺激因子一起設計。一個CAR結構包括兩個scFv：一個與CD3ζ相連，提供第一信號；另一個與共刺激因子相連，提供第二信號。只有激活了兩個信號才能活化T細胞。

　　之前的研究主要集中在利用外源性活化元件去除MHC分子的限制，而不是內在的T細胞受體。最近，研究人員開發了一種新的CAR-T樣細胞，稱作雙特異T細胞銜接器（BiTE）。這種新設計使用了能分泌T細胞依賴的雙特異抗體的轉基因T細胞，這種抗體具有兩條不同的scFv鏈，一個識別腫瘤特異的抗原，而另一個識別T細胞特異的抗原（通常是TCR或CD3）。由於這種結構，分泌的scFv可以作為連接腫瘤細胞和T細胞的橋樑，激活BiTE內部的TCR/CD3複合物。但是由於腫瘤細胞上MHC表達不足，尚不清楚T細胞上的CD4或是CD8分子是否參與了此過程。內在的TCR/CD3與分泌的scFv的結合足以傳第一信號，而內部的共刺激分子傳遞第二信號。Luo等開發了能夠分泌抗CD3和HER2的雙特異抗體，顯示出非凡的抗腫瘤效應。有興趣的是，他們也強調BiTE分泌的雙特異抗體影響未轉染αHER2/CD3 RNA的「旁觀者」T細胞。然而，來自共刺激激動劑的BiTEs的第二活化信號仍不明確。研究者需要使用外源性第二活化信號去增強BiTE的作用。

　　影響CAR-T細胞療法的另一個關鍵因素是T細胞固有的負調控機制。例如，CAR-T細胞成功移動至實體瘤通常上調抑制因子，如程序性死亡因子（Programmed Death-1, PD-1）、細胞毒性T淋巴細胞關聯抗原4、T細胞免疫球蛋白與粘蛋白結構域3（T-cell Immunoglobulin Domain and Mucin Domain, TIM3）和淋巴細胞活化基因-3，這些因子特異結合至腫瘤細胞的配基上，從而減緩腫瘤進程。組合免疫治療策略對改善CAR-T細胞療法的敏感性是很有前景的。Suarez等將靶向於轉移性透明細胞腎細胞癌（ccRCC）上表達的碳酸酐酶IX（CAIX）的CAR-T細胞與程序性死亡配體-1（PD-L1）抗體組合。在其設計中，CAR-T細胞被改造分泌PD-L1抗體，使得局部抗體分布不僅能防止T細胞耗盡，並且能募集NK細胞到腫瘤位點。與單獨的抗-CAIX CAR-T細胞相比，人源化小鼠ccRCC模型中的腫瘤生長放慢了5倍，腫瘤重量減少了50-80%。此外，除免疫檢查點抑製劑外，越來越多的研究組投身到組合免疫療法研究中。例如，Junghan等將抗PSMA CAR-T 細胞與IL-2聯用治療前列腺癌，他們發現CAR-T細胞的臨床應答受低IL-2濃度血漿的抑制。因此，中等劑量給葯的IL-2對增強CAR-T細胞治療是必需的。該研究也舉了一個藥物相互作用的葯代動力學對二者聯用效力的產生關鍵影響的例子。Curran等建立了通過表達CD40配體（CD40L）增強CAR-T細胞的方法。改造的穩定表達CD40的T細胞（CD40L修飾T細胞）證實在體外細胞增殖和前炎症細胞因子的分泌得到增強。該研究也顯示，CD40L修飾的CAR-T細胞誘導樹突細胞突變，並分泌前炎症細胞因子IL-12，以增強抗腫瘤作用。因此，在以後的實驗設計中，研究人員可以考慮將免疫檢查點抑制因子、細胞因子和其他共刺激分子與CAR –T細胞組合。

　　圖3 傳統T細胞與CAR-T 細胞的信號通路

　　(A)T細胞受體（TCR）與pMHC作用從而形成免疫突觸，啟動了傳統T細胞的活化。T細胞與抗原遞呈細胞（APC）的空間距離約為15 nm，因CD45的外功能區過大，物理上將其從免疫突觸中排除。 CD4/CD8分子與主要組織相容性複合體（MHC）的I/II募集被CD45磷酸化的淋巴細胞特異性激酶（Lck），激活Zap70提供第一信號。共刺激分子（如CD28）與其在APC上的配體的結合傳遞第二信號，完成T細胞活化。

　　(B)改造的CAR-T細胞以非MHC限制的方式通過腫瘤相關抗原（TAA）識別腫瘤細胞。目前尚不清楚CAR-T細胞與腫瘤靶細胞的空間距離，也不清楚空間距離是否小到足以在物理上將磷酸酶CD45從突觸中排除。也不清楚嵌合抗原受體（CAR）是否與內源性TCR/CD3或CD4/CD8共同受體作用。

　　(C)雙特異T細胞銜接器（BiTE）能夠分泌雙特異抗體，其中一個臂可以識別腫瘤相關抗原（TAA）和另一個臂與內在的TCR-CD3複合體相連，但是由於腫瘤細胞上MHC表達不足，尚不清楚CD4/CD8 T細胞是否參與此過程。BiTE通過分泌雙特異抗體與靶向表達的細胞連接，內生的TCR/CD3ζ鏈傳遞第一信號，而第二信號由BiTE上的內源性共刺激分子與其在腫瘤細胞上的受體傳遞。BiTE與腫瘤細胞間的空間距離也不受控制，也不清楚CD45是否從免疫突觸中排除。

　　此外，Nishlo和Dottti開發了一種將CAR-T細胞與溶瘤病毒（Oncolytic Viruses, OVs）結合起來的組合療法，與單獨使用CAR-T細胞或溶瘤病毒比較，其抗腫瘤作用更加令人矚目。他們的研究表明，通過保留對腫瘤細胞的毒性同時不損傷或折損CAR-T細胞活性（即使溶瘤病毒濃度很高時），溶瘤病毒（OV）有益於T細胞的活性。他們證明受溶瘤病毒侵染的腫瘤細胞變得對CAR-T細胞的溶細胞作用更敏感。反過來，腫瘤細胞溶解越快對病毒散播更有利，這強化了實體瘤中的CAR-T細胞。一些研究證明，腫瘤起源的可溶性因子和免疫抑制性免疫細胞在腫瘤微環境中限制了CAR-T細胞的敏感性。這些研究表明在嵌合抗原受體設計時阻斷腫瘤微環境中的抑制因子的重要性。在腫瘤微環境中，多種抑制性免疫監測細胞，如髓源性抑制性細胞（Myeloid-derived Suppressor Cells, MDSCs）、調節性T細胞（Treg）、M2和N2表型的腫瘤相關的小噬細胞（Tumor-associated microphages, TAM）或中性粒細胞（Tumor-associated Neutrophils, TAN），構成了抗腫瘤免疫的屏障。MDSc、M2 TAM和N2 TAN是已知的轉化生長因子-β（Transform Growth Factor-β, TGF-β）、IL-10、活性氮氧化合物、一氧化氮合酶（Nitric Oxide Synthase, NOS）、精氨酸酶（Arginase, ARG）生成細胞。TGF-β可以誘導多種反應，從組織生長和胚胎形成到上皮細胞的生長抑制和程序性死亡。然而，在腫瘤組織中，越來越多的研究已經確認TGF-β通過抑制CD8細胞毒T淋巴細胞阻斷抗腫瘤作用，促進腫瘤細胞遷移和增殖。精氨酸酶和一氧化氮合酶對在腫瘤免疫中具有重要作用的L-精氨酸代謝非常關鍵。L-精氨酸的出現促進T細胞效應功能和記憶T細胞分化。然而，在一些實體瘤中，多種抑制性免疫監視細胞過表達一種或這兩種酶，進而由於精氨酸在腫瘤微環境中的不足，而導致T細胞機能失調。因此，對腫瘤來源的可溶性因子和腫瘤位點中免疫抑制性免疫細胞的活性可能會增強CAR-T細胞治療的效率。

　　靶抗原的安全性

　　嵌合抗原受體T細胞通過識別腫瘤相關抗原（TAA）在腫瘤細胞上的表達攻擊其靶細胞。然而，大多數腫瘤相關抗原（TAA）不僅在腫瘤細胞上高度表達，在正常細胞中也有表達。因此，「脫靶效應」引起的毒性風險是實體瘤CAR-T細胞療法開發的主要障礙。由於腫瘤溶解綜合征和「細胞因子風暴」，一些CAR-T細胞療法引起了生命危險和對胎兒的不良事件。例如，Lamer等評價了用CAIX CAR改造的T細胞治療轉移性腎癌中對靶器官的毒性。在1-2×109總細胞劑量時，12名患者中有4名觀察到了一般毒性標準分級2-4級的肝酶紊亂，這種情況可以通過預注射抗CAIX單克隆抗體防止。Morgan等在抗-HER2 CAR的I期臨床試驗中報道了一種嚴重的副反應。在第三代（CD28.4-1BB.ζ）抗HER2 CAR臨床試驗中，向一名具有肺肝原發灶的結腸癌患者注射了1×1010CAR-T細胞。在15分鐘內，該患者出現了急性呼吸窘迫，並於治療後5天死亡。他們推測低水平表達HER2的肺表皮細胞被注射的細胞識別，啟動了「細胞因子風暴」。

　　通常，安全性與特異性密切相關。在設計嵌合抗原受體（CAR）時，我們需要選擇在腫瘤細胞高度表達而在正常細胞中不表達（或低表達）的腫瘤相關抗原（TAA）作為靶標。截止目前，幾乎所有實體瘤治療中的腫瘤相關抗原（TAA）都在正常組織中表達，尤其是周邊區域。抗腫瘤作用與CAR-T細胞的劑量有關，高劑量具有毒性增加的潛在風險；因此，很難平衡安全性和有效性。因此，研究人員指出自殺基因系統或許能改善毒性特徵。

　　單純皰疹病毒胸苷激酶（Herpes Simplex Virus-Thymidine Kinase, HSV-TK）自殺基因系統在細胞和基因治療中被極普遍地測試，以消除轉導細胞潛在的副作用。HSV-TK基因已被成功轉染至多種細胞系，使其具有對抗皰疹藥物更昔洛韋的敏感性，其有效性在體內和體外均已得到了證明。另一種自殺基因系統是可誘導的半胱天冬酶9（inducible Caspase 9, iCasp9）基因，通常和小分子AP1903聯用。iCasp9基因由人Caspase 9蛋白胞內結構域與融合在人FK506結合蛋白藥物結合結構域上的凋亡分子組成。這使其在與二聚化藥物連接後，可以二聚化並激活凋亡。AP1903的出現使iCasp9蛋白的藥物結合結構域產生交聯，反過來使Caspase 9二聚化，進而激活下游效應因子Caspase 3，引起細胞凋亡。Diaconu等通過基於Casp9的自殺基因選擇性突變設計了一個新的CD19-特異的CAR修飾T細胞（CDa9.CAR Ts）。他們證明iCasp9自殺基因在細胞因子釋放綜合征中以劑量依賴的方式消耗CD19.CAR-T細胞，或進行正常B細胞重建按要求完全消除。在人源化小鼠模型中，數據也表明低劑量的AP1903能夠特異地遏制CD19.CAR-T細胞擴張和細胞因子釋放。目前，用於實體瘤的CAR-T細胞受控的特異性安全「開關」控制正在研究之中。

　　結論

　　對於人類健康癌症是現實的威脅，CAR-T細胞出現代表抗癌療法的未來，尤其是對非實體瘤而言。然而，實體瘤的CAR-T細胞療法面臨諸多挑戰。應用CAR-T細胞治療實體瘤的三大障礙是特異性腫瘤相關抗原（TAA）的鑒定、CAR-T細胞難以抵達腫瘤位點，以及腫瘤微環境的免疫抑制效應。在此，我們聚焦於嵌合抗原受體（CAR）的設計，以著手解決這三個問題，增強CAR-T細胞的特異性、敏感性和安全性。

　　在本文中討論了克服實體瘤腫瘤微環境的幾種方法。研究人員可以將CAR-T細胞療法與免疫檢查點抑製劑組合，或設計靶向免疫檢查點的嵌合抗原受體。研究人員也可以設計靶向腫瘤微環境（包括缺氧、營養飢餓、代謝、基質）的嵌合抗原受體。例如，吲哚胺-2,3雙加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO）是表達在腫瘤和骨髓細胞上的胞內酶，可以阻斷CAR-T細胞的增殖和存活；因此，可以開發靶向IDO的嵌合抗原受體，或腫瘤治療時組合CAR-T細胞與IDO抑製劑治療腫瘤。研究人員也鑒定了作為潛在靶點、特異表達在腫瘤細胞上的新抗原。一些研究組也證明趨化因子受體與腫瘤細胞趨化因子配對，能夠將CAR-T細胞吸引到腫瘤位點。

　　CAR-T在惡性血液腫瘤治療中取得的巨大成功推動了實體瘤CAR-T療法的發展。對腫瘤發生和腫瘤進程更深入的理解可以促進未來的癌症治療，並為癌症預防指明希望。

　　參考文獻：

　　Wang Y, Luo F, Yang J, Zhao C, Chu Y.New Chimeric Antigen Receptor Design for Solid Tumors.Front Immunol. 2017 Dec 22;8:1934.

來源： 生物製品圈

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