靈芝多糖通過調節炎症細胞因子及腸道菌群組成而改善小鼠的胰島素敏感性

文獻ID：

發表期刊：Journalof Functional Foods

發表時間：2017-10-03

影響因子：3.144

發表單位：廣東藥科大學

關鍵詞：靈芝多糖、胰島素抵抗、異位脂肪、慢性炎症

導讀：

①高脂飲食誘導小鼠產生胰島素抵抗後，攝入靈芝多糖（GLP）；

②GLP可降低血漿中的胰島素濃度，並逆轉高脂飲食誘導的系統性胰島素抵抗；

③GLP可緩解低程度慢性炎症，並降低脂肪組織中的脂肪分解；

④GLP通過抑制附睾脂肪中激素敏感性脂肪酶、脂肪酸結合蛋白4、TNF-α及IL-6的mRNA表達，減少血漿甘油三酯及非酯化脂肪酸的外流；

⑤GLP可抑制外周組織中的異位脂肪積累及肝臟胰島素調節的脂肪生成，並可調節與2型糖尿病發展相關的腸道菌群組成。

肥胖引起的肝臟、骨骼肌、脂肪組織脂肪堆積，產生大量脂質中間產物，如甘油二酯、遊離脂肪酸、神經醯胺等通過不同機製造成胰島素信號通路損傷，加劇胰島素抵抗，導致高血糖症、高胰島素血症以及II型糖尿病。脂質異位沉澱以及低程度、統性慢性炎症是胰島素抵抗的致病因素之一，慢性炎症會加劇胰島素抵抗的發展。

極化的巨噬細胞激活氨基末端激酶，通過胰島素受體底物1中磷酸化的絲氨酸殘基抑制kBβ激酶的信號通路來抑制胰島素。同時，TNF-α、IL-6、IL-1β以及其他巨噬細胞分泌的炎性因子促進脂肪細胞中脂類的分解，通過內分泌激素的影響造成胰島素敏感性損傷。炎症誘導的脂質流出會提高循環及外周組織中的濃度，產生脂毒性，會增加冠心病的風險。

腸道菌群在肥胖、II型糖尿病以及胰島素抵抗中起到重要作用。菌群失衡會使得腸粘膜屏障功能受損，引起內毒素血症，產生低程度的慢性炎症，抑制胰島素信號通路。

靈芝能調節免疫應答，有研究表明靈芝水提物能顯著抑製糖尿病與肥胖的發展。

本文旨在研究靈芝多糖水提物（GLP）治療胰島素抵抗的功效與機制

研究內容

1GLP對胰島素抵抗的影響

FIG1 GLP對胰島素抵抗的影響

A：口服葡萄糖後，血漿葡萄糖動力學和反應曲線；B：血糖；C：空腹血胰島素；D：胰島素抵抗的穩態模型評估（PLP處理10周）

主要結果：

1. 高脂飲食誘導11周之後進行小鼠表現出他能耐量受損且HOMA-IR指數升高(Fig.1A–D)、血糖升高(Fig.1B)。

2. GLP（HFD誘導）處理能後能抑製糖耐量受損(Fig.1A)，且HOMA-IR指數、空腹胰島素、餐後血糖降低(Fig.1B–D)。

結果說明：GLP可降低血漿中的胰島素濃度，並逆轉高脂飲食誘導的系統性胰島素抵抗。

2GLP對炎性細胞因子的表達的影響

FIG2.GLP對炎性細胞因子的表達的影響

主要結果：

1. 高脂飲食小鼠血漿中IL-1β、IFN-γ含量顯著升高(Fig.2C、D)，這兩個細胞因子誘導M1巨噬細胞極化並分泌IL-6與TNF-α，因此此二者以及TNF受體2顯著升高(Fig.2E–H).

2. GLP處理的小鼠（HFD誘導）10周後，血漿IL-1β,IL-6, TNF-α濃度降低(Fig. 2C, E, F)，MCP1與IFN-γ含量得到抑制(Fig.2 ，D)。

結果說明：GLP可緩解低程度慢性炎症。

3GLP對脂肪組織脂質流出的影響

測定附睾脂肪中脂質代謝基因的表達以及血漿脂質含量

FIG3 GLP對脂肪組織脂質流出的影響

主要結果：

1. 高脂飲食：能顯著提高血漿NEFA（遊離脂肪酸）與TG水平(Fig.3A ,B),同時脂肪組織NEFA含量顯著降低，肝臟NEFA含量顯著升高。附睾脂肪中PPARγ的基因表達收到抑制(Fig.3C)，可能與TNF-α的升高有關。

2. 經過GLP處理：HSL、FABP4、TNF-α以及IL-6 mRNA的表達受到抑制（Fig.3D,E,F,G）,NEFA與TG降低(Fig.3A,B)。NEFA在脂肪組織的含量升高，而在血漿中降低。GLP對血漿中TC與LDL-C的升高無影響。

結果說明：GLP能夠抑制炎性因子誘導的脂肪組織中脂類的分解，防止脂質外流以及高脂血症，可能有助於緩解外周脂肪毒性和胰島素抵抗。高脂誘導的小鼠脂肪組織中，一種NEFA棕櫚油酸(C16:1)水平顯著降低，而在GLP中得到恢復。棕櫚油酸是抗炎症代謝產物。

4GLP對肥胖以及異位脂肪變性的影響

FIG4 GLP對肥胖以及異位脂肪變性的影響

主要結果：

1. 高脂飲食餵養的小鼠變得肥胖且外周組織中有異位的脂質積累(Fig. 4A,C)。肝臟中過氧化物酶醯基輔酶A氧化酶1（ACOX1）與肉鹼棕櫚醯轉移酶1(CPT1α)的表達受抑制(Fig.4F,G)，導致非酒精性脂肪性肝惡化。

2. 經過GLP的作用，肝臟TC/TG以及骨骼肌TG含量顯著降低(Fig.4A–C)。GLP還能下調肝臟SREBP1蛋白以及脂肪酸合酶（FAS）的基因表達(Fig.4D,H).肝臟中遊離脂肪酸的油酸（C18:1n9c）對肝細胞有毒性，而GLP能降低其水平。

結果說明：GLP能緩解大泡性脂肪變性，逆轉高脂血症，改善炎症誘導的脂質分解以及異位的脂質積累，使系統性胰島素抵抗恢復正常降低血漿胰島素含量，同時有助於緩解酒精性脂肪肝，但對肥胖與肝重無顯著影響。

5GLP調節腸道菌群組成

FIG5 GLP調節腸道菌群組成

主要結果：

1. 平均每個樣品1118 ± 328 個OTUs(Fig. 5A），高脂飲食明顯改變菌群組成，科水平Actinobacteria升高，高水平的Actinobacteria與血清LPS的升高有關，是系統性慢性炎症以及胰島素抵抗的顯著因素。屬水平的Leuconostoc較高，與慢性炎症與胰島素抵抗非常相關，Prevotella, Parasutterella , 以及Akkermansia muciniphila (Akkermansia)非常低(Fig.5B)。

2. 高脂飲食能富集Lactobacillus spp. (Lactobacillus frumenti, Lactobacillus helveticus ,與Lactobacillus intestinalis)。

3. GLP處理組Enterococcus得到富集，該菌對胰島素敏感性以及抗炎症反應有積極作用，抑制內質網應激(Fig.5 D).。

結果說明：高脂飲食導致菌群的改變可能與系統性炎症反應及胰島素抵抗的發生有關，而GLP有助於恢復菌群的紊亂，改善炎症水平及胰島素抵抗。

靈芝多糖改善胰島素抵抗的機制：

1. 靈芝多糖提取物抑制附睾脂肪中由炎性因子誘導的脂質分解，防止遊離脂肪酸外流，是改善胰島素抵抗的潛在機制。

2. 靈芝多糖提取物防止脂質外流而引起的高脂血症以及異位脂肪積累是影響胰島素抵抗

3. 菌群失調、腸道滲透率改變使LPS入血增加，導致代謝性內毒素血症加劇炎症反應，而靈芝多糖提取物能改變腸道菌群組成，對炎症以及II型糖尿病的發展有積極影響。

靈芝多糖能調節腸道菌群組成改善炎症反應，通過抑制炎症反應誘導的異位脂毒性提高系統性胰島素敏感性。同時，靈芝多糖能降低肝臟中胰島素濃度以及胰島素調節的脂肪堆積，對II型糖尿病、非酒精性脂肪肝以及冠心病的預防與干預治療有重要意義。

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