Cell重磅：十年塑造TCGA「巔峰之作」，27篇頂級文章繪製「泛癌圖譜」

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常言道，十年磨一劍。悠悠十餘載，癌症基因組圖譜（TCGA）已經完成了33種最常見癌症形式中的11,000多種腫瘤的基因組學分析，並依此繪製了一份更為全面、深入的泛癌症圖譜（Pan-Cancer Atlas）。

而Pan-Cancer Atlas作為TCGA的收官項目，凝聚著全世界頂尖科研者的十年工作精華，不僅涉及基因組測序，還包括轉錄組、甲基化等表觀組學測序以及最終的整合分析，同時也將它們與臨床和影像數據相關聯，堪比人類癌症研究的「google earth」

更重要的是，Pan-Cancer Atla試圖從分子特徵角度對癌症進行研究，而圍繞著腫瘤細胞起源（Cell-of-Origin Patterns）、致癌過程（Oncogenic Processes）和致癌途徑（Signaling Pathways）等三個領域，目前也已有27篇頂級論文對其進行詳細的闡述。

叩問腫瘤來源

腫瘤細胞作為細胞叛逆者，不同於正常細胞，卻又來源於正常細胞。而為了尋找和比較不同類型腫瘤之間以及與其來源正常細胞的異同，研究者應用染色體非整倍性（aneuploidy，AN）、DNA甲基化水平的CpG超甲基化（CpG hypermethylation，METH)、mRNA轉錄水平 (MRNA)、miRNA水平 (MIR)以及蛋白水平protein (P)來對33種腫瘤進行分子分類。

結果發現，解剖意義上的33種癌症可依據分子特徵被重新劃分為28種亞型，針對某一分子特徵，竟可包括25種（解剖學上）不同的腫瘤。在癌症的發生髮展過程中，即使是同種腫瘤，在分子層面上也存在著不同程度的異質性，僅有1/3的腫瘤表現出了同質性。

顯然，基於同種癌症有不同的分子特徵，且不同種癌症卻具有同樣的分子特徵，針對這些不同組織學類型的腫瘤需要以不同的療法來達到最好的治療效果，這也為腫瘤的精準醫療奠定了堅實的基礎。而本部分的其他幾篇論文則是對乳腺癌、胃腸腺癌、鱗狀細胞癌和腎細胞癌的分子特徵進行了深入的分析。

解析致癌全過程

Pan-Cancer Atlas也提供了導致人類癌症的致癌過程的全景圖。它揭示了種系基因變異體和體細胞突變如何在癌症進展中相互協作，並探索突變對細胞信號傳導和免疫細胞組成的影響，為優先開發新療法和免疫療法提供了新觀點。

而研究者也通過三個方面：1）體細胞驅動突變以及生殖系統致病突變均可形成腫瘤，2）腫瘤基因組和表觀基因組對轉錄組和蛋白質組表達的影響，3）腫瘤與微環境之間的關係，對腫瘤致癌過程進行詳細的解析。

另外，Pan-Cancer Atlas還分析鑒定了數百種易感生殖細胞突變體的癌症生物學；在通過對33種癌症類型的> 9000個腫瘤的致癌驅動基因和突變的綜合分析，突出了TCGA腫瘤樣品中臨床可行的癌症驅動事件的發生率。

同時，該圖譜也揭示了基因融合事件、免疫亞型、腫瘤浸潤細胞（TIL）、染色體非整倍體、增強子、lncRNA基因及調控關係、剪接位點突變在癌症發生過程所發揮的作用；以及對TCGA中超過11,000名癌症患者的臨床病理學注釋進行分析，可為33種癌症類型提供臨床轉歸終點使用的建議。

挖掘致癌途徑

Pan-Cancer Atlas也詳細介紹了TCGA中對控制細胞周期進程、細胞死亡和細胞生長的信號通路中的基因組改變的研究，揭示了這些過程在一系列癌症中的相似性和差異性，有助於研發聯合療法和個性化醫療。

TCGA研究組總結了33個不同癌種的10個關鍵信號通路對細胞改變的影響，其中就包括MYC、RAS、Notch和β-catenin/ Wnt通路。

而在研究了9000多個腫瘤標本的突變、拷貝數變化、mRNA表達和DNA甲基化數據後，其結果發現89%的腫瘤至少有一種驅動突變，57%的腫瘤至少有一種途徑改變，可能是現有藥物的潛在靶點進行靶向藥物治療。基於這些信號通路改變，研究人員還可以將這些腫瘤分為64種類型。

此外，研究還注意到存在一些潛在的可干預的共改變，這意味著聯合療法可能有效。

通路中最常見的基因突變

其他幾篇論文則分別針對Myc、RAS、DNA損傷修復（DDR）、代謝變化、泛素、剪切因子等通路進行了泛癌分析。

毫無疑問，Pan-Cancer Atlas的繪製完成，為腫瘤在人體內如何、何處以及為何出現，提供了一個相互關聯的獨特且全面深入的理解，必將會成為腫瘤精準醫療研發新療法所需的重要資源，使得人們在戰勝腫瘤的道路上前進了一大步。

但是儘管TCGA以及Pan-Cancer Atlas為腫瘤學研究提供了寶貴的第一手資料，然而臨床醫學研究者往往因缺乏生物信息學基礎，而在處理這些大規模的具有巨大潛在價值的癌症數據時感到心有餘而力不足。