回顧2012年心力衰竭領域的研究進展

回顧2012年心力衰竭領域的研究進展

黃峻2013-2-1 編者按：心力衰竭已經日益成為心血管疾病中最常見、危害性最大的疾病之一，並成為眾多其他類型心血管疾病殊途同歸的終末期表現。心力衰竭的防治已成為近年臨床心臟病學家關注和研究的熱點和難點。大量循證醫學試驗使心力衰竭的治療取得了長足進步。《國際循環》特邀中華醫學會心血管病分會常委和心力衰竭專業組組長、江蘇省人民醫院黃峻教授對過去一年心力衰竭領域取得的主要進展做一盤點，現呈獻給廣大讀者共享。

　　一、收縮性心力衰竭的藥物治療　　醛固酮受體拮抗劑　　EMPHASIS研究中該葯對慢性心力衰竭（心衰）患者的有益證據擴大了其適應證，即對所有已使用血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑治療後，仍持續有癥狀（紐約心功能分級Ⅱ～Ⅳ級）且左心室射血分數（LVEF）≤35％的患者均推薦使用，以降低因心衰住院和過早死亡的風險（ⅠA）。依普利酮在輕度心衰患者住院和存活的研究（EMPHASIS-HF）是該研究的亞組分析，結果表明依普利酮可減少輕度收縮性心衰患者新發心房顫動（房顫）或心房撲動（房撲）的發生率，其減少主要心血管事件的效應在基線有無房顫或房撲患者之間相似，提示心衰時醛固酮受體拮抗劑可能通過影響心房纖維化和心房重構，從而減少增加發生房顫或房撲的風險。　　非類固醇類鹽皮質激素受體阻滯劑治療心衰研究（ARTS）　　現有醛固酮受體拮抗劑治療慢性收縮性心衰效果良好，包括降低全因死亡率，但其作用有局限性，如可引起高鉀血症、腎功能障礙和男性乳腺發育（螺內酯的孕激素作用），這與其類固醇的基本特性有關。尋找既有醛固酮拮抗作用，又非類固醇的鹽皮質激素受體阻滯劑是抗心衰藥物開發與研究的重要方向。　　BAY94-8862正是此類新葯，已經證實其鹽皮質激素受體選擇性優於螺內酯，又較依普利酮有更強的鹽皮質激素受體親和性。動物實驗表明，該葯在大鼠冠狀動脈結紮模型中可改善等容收縮期左心室內壓力上升的最大速率（dp/dtmax）和最小速率（dp/dtmin），降低左心室舒張末壓（LVEDP）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，降低心、肺的骨橋蛋白；對有卒中傾向的自發性高血壓大鼠模型，可改善生存率，減少蛋白尿/肌酐比例，減少腎臟損害和骨橋蛋白尿。　　正在進行的鹽皮質受體阻滯劑耐受性研究（ARTS）是基於上述藥物的基礎研究進行的臨床試驗，分兩個分支進行。分支A入選60例收縮性心衰（LVEF≤40%）和輕度慢性腎臟疾病（CKD）[腎小球濾過率估計值（eGFR）60～90 ml/（min●1.73 m²）]患者。治療組BAY94-8862劑量分別為2.5、5、10 mg，每日2次，對照組為安慰劑。分支B入選360例收縮性心衰（EF≤40%）和中度CKD[eGFR 30～60 ml/（min●1.73 m²）]，BAY94-8862劑量分別為2.5、5、10 mg，每日2次，或5 mg，每日2次，以安慰劑為對照，開放性應用螺內酯25～50 mg，每日2次。觀察指標包括血鉀、腎功能損害的生物學標誌物、eGFR和白蛋白尿，以及安全性與耐受性。　　竇房結抑製劑伊伐布雷定取得了心衰治療的適應證　　竇性心律，LVEF≤35%，紐約心功能分級Ⅱ～Ⅳ級，已應用β受體阻滯劑、ACEI或ARB、醛固酮受體拮抗劑後，仍有心衰癥狀、心率≥70 次/分者，應考慮加用伊伐布雷定，以降低因心衰住院的風險（Ⅱa B）；對癥狀性心衰（紐約心功能分級Ⅱ～Ⅳ級）、左心室收縮功能不全患者，穩定性心絞痛藥物治療的推薦，對不能耐受β受體阻滯劑的竇性心律患者，應考慮用伊伐布雷定緩解心絞痛（Ⅱa A）；對竇性心律、LVEF≤35%、心率≥70 次/分且不能耐受β受體阻滯劑的患者，可以考慮使用伊伐布雷定以降低心衰住院的風險（Ⅱb C）。　　竇房結抑製劑伊伐布雷定治療收縮期心衰試驗（SHIFT）亞組分析顯示，依伐布雷定可降低總的因心衰住院25%（P=0.0002）和再住院率。隨心率持續下降，依伐布雷定可降低因心衰惡化的總住院率、再發心衰住院率、減少首次和再次住院的時間。這一研究表明，竇性心律、心率≥70 次/分的慢性心衰患者，應用依伐布雷定可持續降低臨床惡化的風險，改善患者的生活質量。　　減少動脈粥樣硬化性血栓形成實現持續健康研究（REACH）　　REACH研究旨在對只有冠心病危險因素、已知有心肌梗死、以及有冠心病但無心肌梗死的3個人群，比較使用β受體阻滯劑與心血管事件的相關性。研究樣本量很大，設計精緻，主要複合終點包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性腦卒中發生率並未見降低，使用β受體阻滯劑並未給穩定性冠心病患者帶來益處，提示對於β受體阻滯劑等傳統廣泛應用的藥物再評價十分必要。由於患者的基礎治療狀況及條件已有改變和進步，過去的證據和意見不可照搬，應該與時俱進。但應強調，這一研究結果還不能動搖傳統觀點，即不能改變既定的、己寫入指南的對β受體阻滯劑應用的推薦，但應做更多的研究來驗證REACH研究的結果；我們也需要對該研究進行深入分折，以了解療效不明顯的可能原因，如β受體阻滯劑的劑量、種類、療程、合併治療藥物等，以及了解是否某些亞組人群更有可能從β受體阻滯劑治療中獲益。　　華法林>/阿司匹林治療射血分數降低的患者（WARCEF）研究　　WARCEF試驗旨在明確華法林[目標國際標準化比值（INR）為2～3.5]或阿司匹林（劑量325 mg/d）治療竇性心律、LVEF下降的患者何者更優。研究共入選2305例患者，隨訪長達6年（平均3.5±1.8年）。主要終點為出現複合終點事件（缺血性卒中，顱內出血，或任何原因引起的死亡）的時間。結果表明對於竇性心律、LVEF下降的患者，華法林和阿司匹林治療的主要終點事件無顯著整體差異。華法林治療減少缺血性卒中的風險與增加大出血的風險相當。該研究提示選擇華法林和阿司匹林治療應注重個體化。　　二、舒張性心衰治療的研究　　PARAMOUNTⅡ期：LCZ696治療舒張性心衰可能有效　　比較血管緊張素受體腦啡肽酶抑製劑（ARNIs）與ARB在射血分數保留的心衰（HFPEF）患者管理的前瞻性研究（PARAMOUNT）旨在證實一種新的藥物LCZ696對HFPEF，亦即舒張性心衰（DHF）的療效。LCZ696是一種新的具有雙重作用的藥物，稱為ARNIs，可同時作用於與心衰發生相關的兩個途徑：其纈沙坦基團阻斷血管緊張素受體，又通過其前葯AHU377基團抑制腦啡肽酶，從而增加利鈉肽的效應。　　PARAMOUNT試驗對象為紐約心功能分級Ⅱ～Ⅲ級、LVEF≥45%，以及有心衰病史的患者301例。按1:1隨機分組，LCZ696組149例，劑量200 mg，每日2次；對照組152例，纈沙坦160 mg，每日2次。主要終點為治療12周、36周後NT-proBNP改變。結果顯示，12周時NT-proBNP水平LCZ696組為605 pg/ml，纈沙坦組835 pg/ml（危險比0.77，95%CI 0.64～0.92，P=0.005）。但在36周時兩組間無顯著差異（P=0.20）。LCZ696較纈沙坦可改善12周和36周時左心房大小和紐約心功能分級。該試驗主要研究者Solomon教授認為LCZ696起效快於纈沙坦，此差異已轉變為左心房大小和心功能分級等其他指標的改善，表明LCZ696使心衰患者NT-proBNP早期的顯著降低具有重要的臨床意義　　DHF約佔心衰患者1/2，與收縮性心衰相似，其發病率和死亡率均很高，對收縮性心衰有效的藥物如ACEI、ARB、β受體阻滯劑等不能改善其臨床結局。PARAMOUNT試驗結果為ARNIs類新葯未來的臨床應用，尤其在HFPEF患者中的應用展示了光明的前景。　　Aldo-DHF Ⅱb試驗：螺內酯使舒張性心衰患者獲益　　醛固酮經由醛固酮受體介導的心肌纖維化、心肌肥厚和血管僵硬等作用途徑在DHF的病理生理機制中發揮作用。舒張性心衰中醛固酮受體拮抗劑（Aldo-DHF）試驗旨在評價螺內酯對HFPEF患者的療效和安全性的前瞻性研究。研究入選422例有癥狀的DHF患者，隨機給予患者服用螺內酯（目標劑量25 mg/d）或安慰劑，共12個月。複合終點均為心臟舒張功能的改變，即充盈壓（非侵入性評估）和最大運動能力的改變。結果表明，螺內酯與安慰劑對照組相比，可改善充盈壓和其結構功能指標，但對運動能力、紐約心功能分級以及生活質量無影響。6個月和12個月時螺內酯組充盈壓顯著降低（P＜0.001），但最大運動能力並無顯著變化。12個月時螺內酯顯著降低左心室重量指數（P=0.009）。研究中螺內酯顯示出良好的安全性，無嚴重的不良反應發生。此研究採用的替代指標，但其陽性結果仍很有價值，一是提示螺內酯可能適用於DHF患者。二是為應用螺內酯治療DHF的深入研究，即為以臨床結局包括全因死亡率、心血管死亡率、猝死率等為主要終點的前瞻性、大樣本試驗奠定了基礎。三、心衰的非藥物治療　　有起搏功能/復律除顫器的心臟再同步化治療（CRT-P/-D）的適應證擴大　　對經優化藥物治療後紐約心功能分級Ⅲ級及非卧床的Ⅳ級，LVEF≤30%，預期生存期＞1年伴左束支傳導阻滯（LBBB）和QRS≥130 ms者（ⅠA）；不伴LBBB，但QRS≥150 ms者（Ⅱa A），建議植入CRT，最好是CRT-D降低心衰患者的再住院和死亡風險。而對於右束支傳導阻滯或房顫患者植入CRT的臨床價值仍不肯定。　　冠狀動脈血運重建在心衰治療中的新信息　　對慢性心衰和收縮性左心室功能不全患者行心肌血運重建治療的推薦，冠狀動脈旁路移植術（CABG）適用於左主幹病變（ⅠC），或雙支、三支病變者（ⅠB），患者預期壽命應＞1年；經皮冠狀動脈介入治療（PCI）適用於上述患者，但不宜行外科手術者；如無心絞痛或無存活心肌者，不宜作血運重建術。　　PARTNER B研究　　對不能手術的嚴重主動脈瓣狹窄的老年患者採用經導管主動脈瓣置換術（TAVR），較常規治療的2年病死率（43.3% vs 68.0%，P＜0.001）和再住院率（35.0% vs 72.0%，P＜0.001）顯著降低。隨著社會老齡化，老年鈣化性嚴重（中度以上）主動脈瓣狹窄患者增多，高齡尤其伴心肺疾病者，可能不耐受外科心臟瓣膜置換術。經導管主動脈瓣置換試驗隊列B（PARTNER B）研究再次表明TAVR是一種有效的替代治療，這也是介入治療的新進展，提示介入治療領域仍有廣闊的發展前景。　　增加應用心室輔助裝置的建議　　對使用優化的藥物和器械治療後仍處於終末期心衰、其他方面適合心臟移植的患者，推薦植入左心室輔助裝置（LVAD）或雙心室輔助裝置（BIVAD）以改善癥狀，降低因心衰惡化住院及等待心臟移植過程中過早死亡的風險（ⅠB）；對使用優化的藥物和器械治療後仍處於終末期心衰、不適合心臟移植，能以良好的功能狀態預期生存＞1年的患者，應考慮植入LVAD以改善癥狀，降低因心衰住院和過早死亡的風險（Ⅱa B）。　　胸段脊索刺激（spinal cord stimulation，SCS）治療心衰的研究　　SCS裝置早已上市，原用於治療慢性疼痛，現試用於慢性心衰的治療。該裝置可發射低強度電脈衝至硬膜下間隙的神經，其原理為自主神經系統在心衰的病理生理機制中起了重要的作用；恢復自主神經的緊張度對副交感神經系統有利，可改善心衰癥狀。既往動物心衰模型研究表明，胸段（胸1～胸5）SCS可改善左心室功能，減少室性心律失常。但持續刺激或間歇刺激哪種效果更好則不清楚，可能各有利弊。間歇性刺激晚上關閉，但並不能最大程度獲益。持續性刺激可獲益更大，但會影響睡眠。2012年發表的一項對30例成年豬的缺血性心衰模型SCS研究，將成年豬隨機分為間歇刺激組（每天3次，每次4小時）或持續刺激組（每天持續24 h）。結果顯示，兩組均獲益， LVEF顯著增加。但持續刺激組在10周時血清去甲腎上腺水平和B型利鈉肽（BNP）水平降低更顯著。結果表明，持續刺激較間歇刺激更有效，心功能獲益增加。但這些結果有待正進行的臨床試驗來證實。SCS治療心衰Ⅱ期試驗，已於2011年4月開始，預期2013～2014年結束。　　傘形心室分隔裝置治療心衰的研究　　傘形心室分隔裝置首次用於治療心衰，其工作原理是採用經皮途徑將裝置送入左心室，擴張並覆蓋和分隔受損的心肌，進而恢復左心室正常的幾何形態和功能。手術操作時間＜75 min。美國Abraham教授報告了應用此種裝置治療心衰的3年隨訪結果。研究對象為來自美國和歐洲14個中心的31例紐約心功能分級Ⅱ～Ⅲ級的患者，隨訪結果表明，心臟性死亡率低（6.5%），而且從第二年起維持不變。因心衰惡化2年和3年的住院率分別為29.7%、33.2%。紐約心功能分級顯著改善（基線和3年時分別為2.6和1.8，P＜0.0001）。　　藥物治療可緩解心衰癥狀，甚至抑制心肌重構，但並不能改變心臟擴大所致的結構性異常。經皮心室恢復術（PVR），採用傘形裝置植入法使患者得到一種全新的、長期連續的改變心室結構異常的治療方法，並可避免外科手術的各種風險。　　INOVATE-HF研究　　交感和副交感神經的不平衡被認為是導致慢性心衰進展的原因之一，至今沒有特異的用於解決副交感神經缺失對心臟結構和功能影響的治療方法。研究者為評價刺激迷走神經的效應，開展了慢性心衰的迷走神經緊張（INOVATE-HF）的國際多中心臨床試驗，該試驗是在癥狀性心衰患者最佳藥物治療基礎上，預計從80個中心入選組650例患者，採用CardioFit系統刺激迷走神經以評價其安全性及有效性，以及對全因死亡和心衰住院的主要終點和兩個安全性終點的影響。如果研究能證實可以安全、有效地降低心衰事件和病死率，這種新方法將對心衰的治療策略產生影響。　　四、急性心衰治療研究的進展　　RELAX-AHF研究　　重組人鬆弛素-2（serelaxin）是一種血管活性肽激素，具有多種生物學和血流動力學效應。鬆弛素治療急性心衰（RELAX-AHF）研究是一項國際性、雙盲、安慰劑對照治療研究，入選的1161例急性左心衰患者被隨機分組接受serelaxin（n=581）或安慰劑（n=580）治療。結果表明serelaxin治療可緩解急性心衰患者的呼吸困難癥狀，改善其他臨床結局，但對心血管死亡、因心衰或腎功能衰竭的再住院率無差異。Serelaxin治療使患者180天死亡率降低，證實其耐受性良好且安全。急性心衰是心衰治療中的難點。近十餘年該領域提出的新觀點和假說很多，但實際進展不大；推出研究的藥物不少，而進入實際應用的甚少。迄今用於急性心衰治療的藥物與十年前並無顯著改變。因此，該研究受到關注。由於迄今所有用於急性心衰的藥物均不能降低患者急性期病死率，而該研究提示serelaxin可改善患者癥狀，使學者對該葯的前景充滿期待，應鼓勵進行進一步的臨床研究。　　CARRESS-HF研究　　急性失代償性心衰心腎搶救研究（CARRESS-HF）探討急性失代償性心衰合併持續淤血和腎功能惡化的患者行血液超濾的有效性和安全性。入選188例急性失代償性心衰、腎功能惡化並有持續淤血癥狀的患者，隨機分為階梯式藥物治療組或超濾治療組，各94例。結果表明，在保護96小時腎功能方面，階梯式藥物治療組優於超濾治療組，兩種治療所致的體重減輕類似，而且超濾治療與較高的不良反應事件相關。五、心衰的生物標誌物研究　　BNP/NT-proBNP　　目前尚不明確BNP/NT-proBNP能否用於指導心衰的治療。薈萃分析表明與常用臨床評估指標比較，動態監測BNP/NT-proBNP對心衰治療有益，全因死亡和因心衰惡化再住院率均降低；ACEI、β受體阻滯劑等抗心衰治療藥物的應用和達到的劑量也較大。但TIMI-CHF試驗比較常規按癥狀治療與採用BNP動態監測指導治療的療效，其主要終則是中性的。因此需更深入研究BNP/NT-proBNP在指導心衰治療中的意義。　　MR-proANP　　2012歐洲心臟病學學會（ESC）指南中對心房鈉尿肽前體中肽段（MR-proANP）進行了簡述，這一新指標在急性心衰診斷中的意義不劣於BNP 和NT-proBNP。　　Copeptin　　Copeptin相關的研究來自德國學者，心衰的跨學科網路研究（INH）中926例患者均測定了血中copeptin的水平，並將測定結果從高到低分為四部分。測定結果最高的患者全因病死率增加1倍，水平較高患者多為紐約心功能分級Ⅲ～Ⅳ級、NT-proBNP水平較高、較多可能發生合併症如腎功能障礙、糖尿病、貧血和炎症，提示病情重。迄今僅BNP/NT-proBNP為公認的心衰生物學標誌物。血管加壓素因很不穩定，其測定並不實用，而copeptin為血管加壓素前體的C-末端部分。該研究表明，copeptin水平與心衰嚴重性相關，提示除BNP外，copeptin可能有助於明確最高危的心衰患者，這些患者必須採用指南推薦的治療以改善預後。當然，這一結果需要更多的研究證實。　　超敏檢測方法連續測量心肌肌鈣蛋白T　　5284例來自兩個獨立的隨機臨床試驗——纈沙坦心衰試驗（Val-HeFT）（n=4053）和瑞舒伐他汀在慢性心力衰竭患者中效應試驗（GISSI-HF）（n=1231）的慢性心衰患者中評價高敏心肌肌鈣蛋白T（hs-cTnT）隨時間變化情況與不同臨床結局的關係，結果表明hs-cTnT濃度隨時間變化情況仍是慢性心衰患者未來心血管時間的強有力預測因子，但這隻能增加有限的預後判別能力。由於心衰常合併多器官損害，今後的發展方嚮應是建立多方位的生物標誌物的聯合檢測體系以全面的進行心衰評估。　　六、心衰的無創監測和遠程監測　　CHAMPION研究　　CardioMEMS血壓監測改善紐約心功能分級Ⅲ級心衰患者預後研究（CHAMPION）是一項隨機單盲旨在評價對慢性心衰患者進行植入式肺動脈血流動力學監測的研究，入選美國64個中心的紐約心功能分級Ⅲ級的心衰患者，隨機分配到植入式血流動力學監測（W-IHM）系統（治療組）或對照組，觀察至少6個月。研究結果表明，紐約心功能分級Ⅲ級的心衰患者使用植入式遠程血流動力學監測系統，可顯著減少因心衰住院率，這與既往研究一致，甚至有所拓展。在臨床癥狀和體征基礎上增加有關肺動脈壓的信息，有助於改善心衰的管理。　　七、其他研究及對心衰治療的啟示　　ALTITUDE研究　　阿利吉侖對2型糖尿病患者心腎事件影響的研究（ALTITUDE）發現對於2型糖尿病合併腎臟損害的患者，在ACEI或ARB基礎上加用腎素抑製劑阿利吉侖未見顯著獲益，並可能增加不良事件的發生。阿利吉侖可在腎素水平上阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），而該系統的過度興奮與加用阿利吉侖的激活，以及與許多心血管病的發生髮展相關。故阿利吉侖的問世曾被寄予厚望。該研究和其他關於阿利吉侖的臨床研究（如在心衰中）分析表明，該葯目前的有益作用僅限於降壓治療，雖令人失望，但也鼓勵我們應從病理和藥理學方面進行深入探索，同樣是阻斷RAAS，為何阿利吉侖不能像ACEI、ARB那樣發揮改善患者預後的有益作用，由此我們或可獲得新的啟迪，在尋找治療心血管病新葯的道路上走得更順一些。　　OPERA研究　　對擬行心臟手術的患者，服用n-3多不飽和脂肪酸（n-3-PUFA）和安慰劑相比，術後房顫發生率並未見差異。n-3-PUFA是國內外廣泛使用的保健品，並被期待可改善心血管病患者的治療效果。GISSI-HF研究提示，在常規抗心衰治療基礎上，加用n-3-PUFA可顯著降低主要複合終點事件8%，但這一結果並未被其他研究證實。n-3-PUFA對預防術後房顫（OPERA）隨機試驗研究的陰性結果，可能解決了關於其療效的長期懸念，n-3-PUFA作為心血管病治療藥物的前景黯淡，未來進一步研究的必要性將受到質疑。　　WACEF研究　　對LVEF降低的竇性心律患者長期隨訪（平均3.8年），華法林較阿司匹林的主要複合終點（致死性腦卒中、腦出血和全因死亡）均未見顯著差異。慢性心衰患者血栓栓塞發生率較低，一般並不需抗凝治療。但對於栓塞高危人群，仍推薦口服抗凝葯如華法林，但該葯的缺點明顯，需定期監測INR、有出血傾向、與其他心血管葯可能發生相互作用等。華法林和阿司匹林在心臟射血分數減低患者（WARCEF）的研究結果給人希望，即可用阿司匹林代替華法令治療。當然，這僅是初步結果，我們呼喚未來有更深入、樣本量更大的前瞻性研究。　　基因治療的研究進展　　已知SERCA2a基因可促進鈣攝入至肌漿網中，2010年的心臟疾病經皮給葯基因治療的鈣上調試驗（CUPID）表明，在接受基因治療患者中臨床終點如心室輔助裝置應用和死亡均顯著降低，但也發現這些新的SERCA2a基因隨時間延長變為無功能。晚近SUMO-1基因被確定為SERCA2a的調整者，2012 ESC年會RogerJ. Hajjar教授展示的一項研究引起關注，其研究小組將SUMO-1基因和SERCA2a基因注入心衰動物模型，結果發現，與鹽水對照組比較，低劑量SUMO-1基因組心臟收縮性增加25%，高劑量組增加52%，注入SERCA2a基因組增加24%，兩種基因同時注入組增加70%，結果提示兩種基因合用可產生疊加的、協同的有益作用，使心衰的基因治療又向前邁進一步。 國際循環網
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