長海醫院啟動CAR-T臨床試驗： 細胞療法趨熱 商業化仍存難點

　　繼諾華公司CAR-T療法(CTL-019)獲FDA(美國食葯監總局)專家全票通過，建議審批上市後，CAR-T細胞療法再次被推上風口浪尖。

　　日前，科濟生物在上海市長海醫院啟動了全球首個針對Claudin18.2靶點的胃癌、胰腺癌CAR-T臨床研究。這也是繼2015年3月開展全球首個針對GPC3靶點治療肝細胞癌(HCC)CAR-T臨床試驗之後，在實體腫瘤CAR-T領域的又一次重大研究。

　　「科濟生物擅長實體腫瘤細胞療法，但目前國際各大公司主要集中研髮針對CD19陽性白血病和淋巴瘤的CAR‐T。」上海復旦大學醫學院鄧博士告訴21世紀經濟報道記者，實體腫瘤的細胞微環境更加複雜多變，相比而言，血液病的T細胞更容易實現商業化。

　　中金國際研報也顯示，血液腫瘤國際市場空間達117億美元，國內市場也高達111億元人民幣。國內白血病空間更廣闊，特別是急性髓細胞白血病在技術突破後有望成為最大市場，而隨著實體瘤技術的不斷突破，CAR-T 市場空間有望達數百億美元。

　　細胞療法持續升溫

　　CAR-T細胞療法，全稱是嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是指將T細胞在實驗室培養擴增，經過基因工程設計改造成可識別腫瘤細胞表面特定蛋白質的CAR‐T，並將其回輸到患者體內進行抗腫瘤治療。

　　「CAR-T細胞療法因其在血液癌治療的高臨床緩解率而備受業界關注。」湖北一醫藥上市公司研究院研究員告訴21世紀經濟報道記者，CAR-T持續升溫，在於諾華療法得到了FDA的認可，「這提振了正在做該項研究的公司及機構的士氣。」

　　2012年，白血病患者Emily成為全球首例接受CAR-T療法的患者，如今已健康生活5年。此後，在諾華公司的推進下，針對兒童或年輕人急性淋巴性白血病的CTL019療法駛上發展快車道，最終於今年7月獲美國FDA評審專家全票通過，建議批准上市。

　　8月9日，據一家從事CAR-T療法的公司Kite透露，其研發的療法axicabtagee ciloleucel於今年3月31日提交BLA申請，經過ODAC審評，預計今年11月29日可獲批。業內普遍認為，隨著FDA對CAR-T產品的認可，將加速CAR-T產品上市進程。

　　據上述研究員介紹，國內研發能力同樣屬於第一梯隊。此前，復星醫藥（600196）已與Kite成立復星凱特布局中國。此外，博雅控股先後收購了納斯達克上市公司賽斯卡醫療和CAR-T細胞製備自動化技術開發機構SynGen公司，布局CAR-T療法全程自動化市場。

　　根據美國Clinical Trials。gov網站統計的數據，在中國開展的CAR-T相關的臨床試驗項目有101個，與美國同列為全球CAR-T研究第一梯隊。

　　「在合作模式上，國內主要採用企業與大學、醫院合作模式，如科濟生物。博雅控股則選擇收購國外領先企業，發展中國CAR-T治療市場。」上述研究員補充道。

　　商業化難題

　　CAR-T細胞療法雖發展前景廣闊，但目前仍屬於商業化初期。

　　「CAR-T細胞療法在臨床應用中，因高昂費用，國內醫生將其稱為給有錢人續命的VIP療法。」上述研究員透露，美國CAR-T療法做一個療程就需要50萬美元。

　　高昂的醫療費用一直阻礙著CAR-T細胞療法的商業化進程。業內專家普遍認為，即使諾華產品獲批上市，短期之內定價問題仍舊無法解決。

　　而從CAR-T細胞療法作用原理來說，其受個體化差異的影響較大。「個體化差異導致T細胞的備置周期不同，這種情況下極難形成標準化的工作流程。」鄧博士告訴記者，標準化工作流程是醫療產品商業化極其重要的一環。

　　「一方面，人工備置T細胞十分耗時，這為大批量標準化生產帶來了重大挑戰；另一方面，因生物實驗對人才要求高，目前醫療體系人才梯隊無法滿足CAR-T細胞療法大範圍商業化。」鄧博士進一步解釋道。

　　即便不考慮個體化差異，CAR-T細胞要想到達腫瘤位置激發出腫瘤抗原特異性的細胞毒性殺傷，還需要在T細胞趨化因子和癌症源的趨化因子錯配的前提下進行。

　　「除此之外，T細胞到達指定位置後還需克服惡劣的腫瘤微環境、免疫抑制性的免疫細胞等。」鄧博士介紹，因此，在實際研製過程中，許多研究機構都在CAR的構建中加入了可以加強T細胞活性和持久性的結構。

　　更為重要的是，大量的T細胞在作用於腫瘤細胞同時會釋放出大量細胞因子，從而引起免疫反應，情況嚴重甚至會造成患者死亡。如果目標抗原在除靶向以外的正常組織表達時，正常組織也會受到攻擊，即產生「脫靶效應」。

　　去年年初，Juno公司和世界知名醫院斯隆醫學中心的CAR-T實驗就因兩名病患遭遇免疫反應死亡而被FDA叫停。