冠心病藥物治療的原則與案例分析

李宏建近年來冠心病發病在我國呈上升趨勢，已成為危害我國人民健康的主要原因之一。在冠心病的治療中，用藥品種繁多，聯合用藥普遍。我們將首先介紹冠心病臨床藥物治療的有關原則及注意事項，然後結合幾個案例分析該類藥物在臨床治療的特點與注意事項。第一部分 冠心病的藥物治療的有關原則掌握冠心病的藥物治療，應當首先熟悉其發病機制、臨床表現和診斷要點，其次根據國內外已頒布的心血管疾病治療原則或指南，並結合各類臨床藥物的自身特點（如：作用機制、藥效、葯代、相互作用、用法用量、禁忌症和不良反應等）進行科學合理的藥物預防與治療。一、冠心病的發病機制、臨床表現、診斷要點與鑒別診斷冠心病包括：心絞痛、心肌梗死、急性冠脈綜合征、缺血性心肌病等。下面以急性冠脈綜合征（ACS）為例，簡要介紹其發病機制、臨床表現與診斷要點：1．病因和發病機制急性冠脈綜合征是一大類包含不同臨床特徵、臨床危險性及預後的臨床症候群，它們有共同的病理機制，即冠狀動脈硬化斑塊破裂、血栓形成，並導致病變血管不同程度的阻塞。最主要的病因是易損斑塊破裂和糜爛並發血栓形成、血管痙攣及微血管栓塞等多因素作用下所導致的急性或亞急性心肌供氧減少。2．分類根據心電圖有無ST段持續性抬高，可將急性冠脈綜合征分為ST段抬高和非ST段抬高兩大類，前者主要為ST段抬高心肌梗死（大多數為Q波心肌梗死，少數為非Q波心肌梗死），後者包括不穩定心絞痛（UA）和非ST段抬高心梗（NSTEMI）。非ST段抬高心梗大多數為非Q波心肌梗死，少數為Q波心肌梗死。3．臨床表現：⑴不穩定心絞痛（UA）有以下臨床表現：①靜息性心絞痛：心絞痛發作在休息時，並且持續時間通常在20min以上；②初發心絞痛：1個月內新發心絞痛，可表現為自發性發作與勞力性發作並存，疼痛分級在Ⅳ級以上；③惡化勞力型心絞痛：既往有心絞痛病史，近1個月內心絞痛惡化加重，發作次數頻繁、時間延長或痛閾降低（心絞痛分級至少增加1級，或至少達到III級）；④變異性心絞痛也是不穩定心絞痛的一種，通常是自發性，其特點是一過性ST段抬高，多數自行緩解，不演變為心肌梗死，但少數可演變成心肌梗死。動脈硬化斑塊導致局部內皮功能紊亂和冠狀動脈痙攣是其發病原因，硝酸甘油和鈣離子拮抗劑可以使其緩解。⑵非ST段抬高心梗（NSTEMI）的臨床表現與不穩定心絞痛相似，但是比不穩定心絞痛更嚴重，持續時間更長。4．心電圖表現ST-T動態變化是不穩定心絞痛/非ST段抬高心梗最可靠的心電圖表現。不穩定心絞痛的靜息心電圖可出現2個或更多的相鄰導聯ST段下移≥0.lmV。靜息狀態下癥狀發作時記錄到一過性ST段改變，癥狀緩解後ST段缺血改變改善，或者發作時倒置T波呈偽性改善(假性正常化)，發作後恢復原倒置狀態更具有診斷價值，提示急性心肌缺血，並高度提示可能是嚴重冠狀動脈疾病。發作時心電圖顯示胸前導聯對稱的T波深倒置並呈動態改變，多提示左前降支嚴重狹窄。心肌缺血發作時偶有一過性束支阻滯。持續性ST段抬高是心肌梗死心電圖特徵性改變。變異性心絞痛ST段常呈一過性抬高。心電圖正常並不能排除急性冠脈綜合征的可能性。胸痛明顯發作時心電圖完全正常，應該考慮到非心原性胸痛。非ST段抬高心梗的心電圖ST段壓低和T波倒置比不穩定心絞痛更明顯和持久，並有系列演變過程，如T波倒置逐漸加深，再逐漸變淺，部分還會出現異常Q波。兩者鑒別除了心電圖外，還要根據胸痛癥狀以及是否檢測到血中心肌損傷標記物。5．心肌損傷標記物肌紅蛋白：1-2h開始升高 ，4-8h達峰值，持續0.5-1.0 d 。肌酸激酶同工酶(CK-MB) ：4-6h開始升高 ，18-24h達峰值，持續3-44 d 。肌鈣蛋白T(cTnT)：2-4h開始升高，10-24h達峰值，持續5-10 d。肌鈣蛋白I（cTnI）：2-4h開始升高，10-24h達峰值，持續5-14 d。6．治療包括：一般治療、抗缺血治療、抗血小板與抗凝治療、他汀類藥物的應用及冠狀動脈血管重建治療。二、掌握各種疾病的治療原則和最佳選擇用藥我們可以參照的指南有很多，包括：慢性穩定性心絞痛防治指南、不穩定心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南、ST段抬高急性心肌梗死的診斷與治療指南、中國高血壓防治指南、中國成人血脂異常防治指南、慢性心力衰竭診斷與治療指南、經皮冠狀動脈介入治療指南、血管緊張素轉換酶抑製劑在心血管病中應用的專家共識等等。三、臨床用藥簡介冠心病的治療藥物應當主要考慮藥物的作用機制、藥效、葯代、相互作用、用法用量、禁忌症和不良反應。特別是針對特殊患者（如老人、孕婦、嬰幼兒、心功能、肝功能或腎功能、低蛋白血症），尤其應注意用藥的調整。常用的治療冠心病藥物有：血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI） 或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、利尿劑、鈣拮抗劑、抗栓葯、調脂葯、降糖葯等。由於臨床用藥較多，我們以β受體阻滯劑為例，簡要概述應當掌握的相關內容：1．腎上腺素能受體亞型的分布與效應器官主要受體生理學效應心肌竇房結房室結心房心室b1> b2 (75:25)b1b1b1b1心率加快傳導加快收縮力增強,傳導加快收縮力增強,傳導加快,自律性提高支氣管平滑肌b2支氣管擴張冠狀動脈a血管收縮b1血管擴張腦血管a血管收縮腹腔內臟血管a血管收縮b血管擴張2．分類主要分三大類：高度心臟選擇性的b1 -受體阻滯劑，如美托洛爾；非心臟選擇性的b -受體阻滯劑，如普萘洛爾；兼有a-受體阻滯作用的b -受體阻滯劑，如卡維地洛。口服藥物b 阻滯劑效能比值心臟選擇性內在擬交感活性膜穩定性親脂性美托洛爾135 : 1--++阿替洛爾135 : 1-++-比索洛爾175 : 1--+卡維地洛107:1-+++普萘洛爾11:1 .8-+++++3．b -受體阻滯劑使用的注意事項⑴b -受體阻斷效應的絕對性和藥物劑量的相對性。⑵冠心病不同階段b -受體阻斷劑的選擇和劑量。⑶不同劑型b -受體阻斷劑的臨床應用的推薦。⑷長期用藥後的撤葯反應，劑量每周減半一次，降至25mg，bid，或最小量，至少維持10天後停葯。4．b-受體阻滯劑的禁忌症：血液動力學不穩定者：收縮壓(SBP)<100mmHg或心率(HR)<60次/分(bpm)或失代償性心功能不全；支氣管哮喘；II度或以上房室傳導阻滯。5．β受體阻滯劑的臨床應用可用於：高血壓、慢性心衰、冠心病等疾病。四、了解相關實驗室檢查及輔助檢查結果及臨床意義包括：血常規、各項生化指標、尿常規、大便常規、血糖等；體內電解質的正常範圍；血脂檢查各項指標的正常範圍；急性心肌梗死時心肌標記物的變化和意義；常見典型的心電圖；心臟彩色超聲檢查的各項參數及意義；了解介入和CT冠狀動脈造影的價值等。五、冠心病的二級預防臨床藥師還要掌握冠心病的二級預防相關知識。冠心病的病理基礎是冠狀動脈硬化，是屬於發病率高的進展性慢性疾病，具有複發率高的特點，所以冠心病的二級預防對冠心病患者十分必要。冠心病二級預防的目的是改善癥狀、降低病死病殘率，同時防止冠心病複發。主要措施有兩個，一個是非藥物治療；另一個是可靠持續的藥物治療。歸納起來可以用ABCDE來表示。A指的是Aspirin、ACEI（ARB）；B指的是β-blocker、Blood pressure control；C指的是Cholesterol-lowering、Cigarette quitting；D指的是Diet、Diabetes control；E指的是Exercise、Education。第二部分 案例分析根據上述冠心病的藥物治療原則，下面結合具體的病例加以分析，從中可看出藥師在治療團隊中所發揮的作用。案例一患者***，85歲，女性，因陣發性心悸16年，發作時伴胸痛，胸悶5年，加重伴悶喘1天入院。患者於1992年出現無明顯誘因的心慌，心跳有間歇感，心電圖示 「頻發房性早搏」，於2004年11月出現快速心房纖顫，本次發病持續20分鐘後伴明顯胸悶氣喘，煩躁不安。入院時：血壓81/50mmHg，心率158次/分，雙肺底可聞濕羅音，發作時心電圖為快速性房顫伴有V4～V6導聯ST缺血性下移1.5mm，超聲心動圖示左房52mm，EF40％。1．入院診斷冠心病穩定性心絞痛心律失常心房纖顫心功能III級2．病情分析（1）發作時間：多在6-8AM早晨醒來時和12AM-1PM兩個時間段發作，發作時常無明顯誘因；（2）發作時間表現：血壓較低，一般在90/60mg以下；心率較快，一般在140次/分以上；發作時全身發涼。可見患者病情基本符合心肌缺血事件發作的時辰節律（多發生於每天6AM-12AM），患者晨起後，交感神經活性顯著增加，血漿兒茶酚胺水平增高，易導致血管收縮，血漿皮質醇增加使心外膜血管對縮血管因素的敏感性增加，使冠脈血流減少，心率增快，增加心肌耗氧，引發心功能不全，使射血減少，血壓下降。另外，早晨血小板聚集性增高，纖溶酶原激活劑的抑制活性增高，抗凝血酶水平下降，激活冠狀動脈狹窄部位凝血，引發心肌缺血事件發作。患者在心肌缺血基礎上誘發心衰發作。如果糾正心肌缺血情況，心功能會得到改善。因此對本患者的治療，主要是降低心肌耗氧，降低交感神經活性，擴張冠脈，改善缺血心肌的灌注，改善心功能等。3．入院後部分醫囑阿司匹林腸溶片 0.1g，每日1次琥珀酸美托洛爾緩釋片 23.75mg，早上1次單硝酸異山梨酯緩釋膠囊 50mg，每晚1次0.9%NS250ml +硝酸異山梨酯10mg +門冬氨酸鉀鎂40ml，靜滴，每日1次…………4．用藥方案分析由於該患者病情較為複雜，還涉及其它病症的臨床藥物治療問題，因此用藥品種較多。本案例中主要分析與冠心病治療有關的用藥方案。（1）美托洛爾屬於β受體阻滯劑，該葯可降低交感神經活性，減慢心率，延長心室舒張期，增加缺血心肌的供血。琥珀酸美托洛爾的緩釋劑型，由微囊化的顆粒組成，以幾乎恆定的速度釋放約20小時。該劑型的血葯濃度平穩，作用超過24小時。 可以一日一次給葯。也可以分兩次加強。（2）每晚給予硝酸酯類50mg，硝酸酯類藥物可擴張靜脈、動脈，降低前後負荷，降低心肌耗氧，預防心肌缺血事件的發生。緩釋製劑作用時間可達到12h，每晚給予一次，作用時間可以覆蓋至每天早晨患者發作。（3）阿司匹林腸溶片為環氧酶抑製劑，每天1次阿司匹林（0.1g）足以維持對血小板血栓素A2（TXA2）生成的抑制，從而抑制血小板粘附、聚集，阻抑血栓的形成，預防其因血小板聚集引起的心肌缺血的發作。5．用藥方案的調整經治療2日後，仍然在晨起發作，發作時BP 100/65 mmHg，心率89次/分，藥師提的用藥建議是：美托洛爾緩釋片加量；阿司匹林腸溶片0.1g，每晚1次。用藥方案調整的原因是：（1）原醫囑中每日23.75mg的美托洛爾和每晚50mg的硝酸酯類藥物，仍不能控制早晨缺血的發作。可考慮適當增加美托洛爾加量（23.75mg增至35.625mg），進一步降低晨起時的心率，降低心肌氧耗。（2）腸溶型的阿司匹林服用後需3—4小時才能達到血葯濃度高峰。加之夜間人體活動少，血液黏稠，血小板易於聚集，可調整為晚上用藥。目前關於阿司匹林究竟早上吃好還是晚上吃好，目前意見尚不統一。6．病情轉歸按照藥師所提建議，美托洛爾的用量調整為琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75mg，早晚各1次。阿司匹林改為晚間服用。患者在此方案的治療下，病情穩定，心率控制在安靜狀態下65-76次/分左右，病情穩定後出院。未再有入院前的癥狀發作。案例二患者***，66歲，男性，因「發作性胸痛，胸悶30餘天」入院。患者於一個月前無明顯誘因每日清晨發作心前區痛，伴出汗，持續10～15分，口服硝酸甘油5分鐘左右可緩解。於當地醫院就診，具體治療不詳。入院時血壓 150/90mmHg，心率70次/分。動態心電圖顯示胸痛發作時心電圖Ⅱ、Ⅲ、 aVF導聯，ST明顯抬高，V5、V6導聯T波高聳。既往無高血壓病，糖尿病病史，無家族性遺傳性病史。1．入院診斷：冠心病 不穩定性心絞痛(變異性心絞痛）。2．入院後給予藥物強化治療：阿司匹林，氯吡格雷，低分子肝素-----抗凝抗血小板聚集；他汀類-----調脂，穩定斑塊；硝酸酯類----擴張冠狀動脈；地爾硫卓-----減慢心率，降低心肌耗氧，同時擴張冠脈，增加缺血心肌灌注。3．未使用β受體阻滯劑的原因（1）患者發病多在早晨發作，發作時心電圖一過性ST抬高，考慮病人為變異性心絞痛。動脈硬化斑塊導致局部內皮功能紊亂和冠狀動脈痙攣是其發病原因。（2）冠狀動脈對外界的刺激會比較敏感，如果使用β受體阻滯劑，阻滯β受體後，會使血管中的α受體佔優勢，即α受體的縮血管作用佔優勢，這樣血管可能會因α受體的縮血管作用而發生痙攣，而使心肌缺血，加重患者的心絞痛。故使用地爾硫卓減慢心率，降低心肌耗氧的同時，擴張冠脈，改善缺血心肌的灌注。起到緩解心絞痛的作用。案例三患者***，76歲，男性，因「陣發性心慌，胸悶18月余，加重1天」入院。患者18月前因勞累而出現心慌，為心前區心跳雜亂不適感，並伴胸悶，無胸痛，頭痛，頭暈等癥狀，未治療，休息約2-3小時方緩解。之後心慌多次發作，多於勞累，情緒激動後發作，每次持續半小時至1小時不等，休息一段時間可緩解。患者於2006年12月27日至2007年1月9日，曾診斷為「陳舊性前壁心肌梗死，快速房顫」在心內科住院，給予抗凝抗栓、降壓、控制心室率、降低心肌耗氧和調脂穩定斑塊治療後好轉出院。出院後堅持服用藥物，一天前因情緒激動後出現心慌，並伴有胸悶，為心前區心跳雜亂感，無胸痛，頭痛，頭暈等，門診以「冠心病，陳舊性心肌梗死，持續性心房纖顫」收入院。患者既往有高血壓病史11年，最高190/115mmHg，服用藥物控制在130/70mmHg左右，於1988年和1996年兩次因「急性心肌梗死」入院，具體病變血管情況不詳。平時服用阿司匹林，單硝酸異山梨酯片，鹽酸曲美地嗪片，硝苯地平控釋片，酒石酸美托洛爾等藥物。前列腺增生病史7年，服用前列康治療，效果尚可。多次查血糖在7.0mmol/L以上，但未確診糖尿病。入院時血壓145/80mmHg,心室率90次/分。心電圖：心房纖顫。1．入院診斷：冠心病陳舊性前壁心肌梗死穩定性心絞痛心律失常持久性心房纖顫高血壓病（3級，極高危）前列腺增生2型糖尿病2．入院後醫囑華法林鈉片2.5mg,，1次/天，口服；酒石酸美托洛爾片25mg, 2次/天，口服；其他降壓、調脂等治療。3．用藥分析本案例屬於房顫用藥與抗凝用藥（1）酒石酸美托洛爾片該葯屬於β受體阻滯劑。使用β受體阻滯劑主要是控制患者活動狀態的心室率，目標控制在90-110次/分。能競爭性阻滯β受體，使心臟正常自律性下降，當交感神經明顯興奮如運動及緊張狀態時，抑制竇性心律的升高。β阻滯劑可明顯提高心室致顫的閾值，對於此患者（曾發生兩次心肌梗死）是良好的保護葯。由於患者動態心電圖示夜間有2.2S的長間隙，故選用美托洛爾平片，避免夜間心率降低太慢引起傳導阻滯。（2）選用華法林鈉抗凝的原因慢性房顫患者有較高的栓塞發生率，過去有栓塞病史、瓣膜病、高血壓、糖尿病老年患者（75歲）、左心房擴大和冠心病等發生栓塞的危險性更大，均應長期抗凝治療。可選擇的藥物有阿司匹林和華法林鈉，可參照CHADS2積分進行選擇。關於CHADS2積分，是指既往有腦卒中或過性腦缺血，積2分；年齡（≥75歲）積1分；高血壓積1分；糖尿病積1分；心衰積1分。當患者積分≥2分時，選用華法林鈉；當患者積分≤1分時，選用阿司匹林。此患者有高血壓病糖尿病且年齡76歲，CHADS2積分為3分，故選用華法林鈉抗凝。4．用藥後的臨床監測（1）心率的監測。經常測病人的心室率。沒有心衰時應用美托洛爾控制心率，靜息狀態下心室率控制在60-80次/分，運動狀態下心室率控制在90-110次/分。（2）華法林鈉的合理應用與監測華法林鈉是國內外最常用的長效抗凝葯，但其治療窗窄，用藥過量可導致出血，嚴重者將危及生命；而用藥不足則發生血栓栓塞，使抗凝治療失敗。同時，華法林用藥的個體差異很大，並且影響其療效的因素很多，需要及時進行監測以調整用藥劑量。該葯作為一種間接抗凝葯，是通過抑制肝臟合成依賴於維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ而發揮抗凝作用。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的半衰期分別為6、20~30、45~72和>60小時。因此，華法林口服需經2-7天出現抗凝活性；停葯後以上各凝血因子的合成也需一段時間，因此凝血功能也需多日後逐漸恢復。服用華法林鈉後，需及時檢測凝血酶原時間（PT），並根據檢測結果調整用藥劑量。PT檢測是在體外將類似組織因子的試劑(包括Ca2+離子)加入到血漿中(不含組織因子和Ca2+)，啟動外源性凝血系統，觀察血漿凝固的時間，此時間(PT)代表的是血漿外源性凝血系統的活性。由於PT檢測過程中使用的試劑的促凝活性不同，因此同一份血漿使用不同試劑檢測，得出的PT值不同，無法進行比較。臨床使用標準化了的PT，即國際標準化比值(INR)來調整華法林的用藥劑量。通過用藥，使INR維持在2.0～3.0之間。由於華法林用藥後影響療效的因素很多，應該加強對患者的用藥教育，使他們認識到可能影響療效的因素，提高用藥安全性和依從性。
推薦閱讀：