癌症免疫療法又添新軍，新型抗體讓癌細胞無處藏身

來自專欄 DeepTech深科技

如果將人體比喻成整個協調運作的社會，行使不同功能的部分就像社會中形形色色的人物：毫無疑問，免疫系統就是人體的衛士和安全守護者，而不安分的病毒、試圖「策反」的癌細胞自然是那些「害群之馬」。

在漫長的進化過程中，免疫系統與癌細胞好似展開了一場無間道般的較量：要想將這些秩序擾亂者繩之以法，免疫系統有自己的辦法—安插「卧底」，即免疫細胞可以靶向癌細胞表面特異性表達的「卧底」蛋白，專一識別癌細胞並進行消滅。當然癌細胞也並非有勇無謀，當它意識到自己的漏洞時，便揮刀除掉「卧底」，脫落標誌性蛋白，至此免疫細胞追蹤癌細胞的線索便斷了。

圖 | T正在細胞攻擊癌細胞

而今，科學家們為這些「卧底」帶來了新助力。來自Dana-Farber癌症研究所和哈佛醫學院的研究人員對腫瘤細胞表面「卧底」應激蛋白的脫落過程進行了深入的研究，並通過篩選獲得了一種可以名為7C6的單克隆抗體，可以有效地阻止MICA和MICB這類應激蛋白從腫瘤表面脫落，並增強了自然殺傷（NK）細胞對癌細胞的識別及殺傷能力。

該方法將癌症的免疫療法從目前主流的T細胞研究擴展到了的由NK細胞介導的免疫反應，不僅如此，相比之下這種方法優先順序更高、速度更快、目標廣泛，同時具有更小的副作用。這種新型的癌症免疫療法可以有效預防由於癌細胞表面免疫配體脫落導致的免疫系統失效，研究的具體內容發表在近期的Science雜誌上。

人體的安全衛士

免疫系統是人類以及所有生物體賴以生存的疾病防禦系統，小到病毒、大到寄生蟲，免疫系統將各種有害物質與自身健康的細胞和組織加以區分，清除「異己」，保障自身安全，因為有了免疫系統，生物得以生存。

以人類為例，多種蛋白質、細胞、器官和組織之間相互作用，共同構成了一個精細的免疫動態網路。作為複雜的免疫應答的一部分，人類的免疫系統可以通過不斷地適應來更有效地識別特定的病原體，這種適應過程被稱為適應性免疫，也叫做獲得性免疫。

首次入侵的病原被免疫細胞清除並記憶，當相同的病原再次入侵時，T細胞可以根據記憶快速產生免疫應答，這就是得過天花的患者不會再次染病的原因，也是最早「免疫學」被發現並提出的基礎。目前對於獲得性免疫，應用最廣泛的正是疫苗注射。

與獲得性免疫相對應的就是先天性免疫，在人體內有這樣一群免疫細胞，充當著排頭兵的角色。如果說T細胞是關鍵時刻鐵腕的特種兵，被召喚來處理特殊情況，它們則是無處不在的巡邏警察，快速到位，數量眾多，最重要的是管的寬。

相比獲得性免疫，先天免疫系統的目標並不特異，作為一種迅速對抗病原的作用，他的保護性並不持久，吞噬細胞、肥大細胞以及自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）都是它的主力軍。

圖 | 自然殺傷細胞與T細胞

NK細胞是天然淋巴細胞，能夠表達「識別腫瘤細胞和病原體感染細胞表面配體」的受體，如NKG2D（NK group 2D）受體。NKG2D-NKG2D配體軸（NKG2D–NKG2D ligand axis）是人類NK細胞介導的腫瘤細胞和病毒感染細胞識別的主要激活通路，同時自然殺傷細胞也是激活適應性免疫系統的重要介導物。

生物體內的免疫無間道

MICA和MICB是同一類（MHC I）應激蛋白，在黑色素瘤、肺癌和白血病等多種類型的癌細胞表面都有表達，像NK細胞一樣的免疫細胞通過其表面的受體NKG2D對腫瘤細胞進行識別並消滅。

圖 | MICA/B蛋白結構圖

MICA和MICB蛋白的α鏈由α1、α2、α3三個亞基組成，NK細胞正是通過識別MICA和MICB蛋白的α1、α2亞基，對腫瘤「驗明正身」。然而道高一尺，魔高一丈，在長久的免疫拉鋸戰中，癌細胞發現了這個隱藏在自己身邊的「卧底」，也採取了響應的對戰措施：通過脫落MICA和MICB蛋白而躲避被免疫系統的監視，而水解的位點正是位於α3亞基上。

NK細胞安插在癌細胞中的「線人」被拔除，空有一身殺敵本事，卻連敵人的影子都找不到。為了解決這個問題，由Dana-Farber癌症研究所和哈佛大學醫學院Kai W. Wucherpfennig帶領的實驗室團隊對腫瘤細胞表面應激蛋白的脫落過程進行了深入的研究。

圖 | Kai W. Wucherpfennig研究團隊

既然對手是從α3亞基入手的，那我們是不是可以試著把相同的位置加固呢？從這一想法出發，該研究團隊設計了針對MICA和MICB蛋白水解靶點的單克隆抗體7C6，該抗體既可以高特異性綁定α3亞基，又不對α1、α2亞基與NKG2D的信號識別產生影響。

那7C6是否能成為NK細胞強有力的助手呢？通過小鼠模型實驗，研究人員發現針對MICA和MICB α3結構域的抗體7C6可以有效抑制人腫瘤細胞表面的蛋白脫落，同時增加了腫瘤內NK細胞的浸潤，促進NK細胞有效殺滅癌細胞。

研究人員通過這種方法減少了黑色素瘤和肺癌在小鼠中的傳播, 其中腫瘤細胞免疫主要通過NK細胞激活NKG2D和CD16 Fc受體介導。之後，研究人員在肺部有轉移性黑色素瘤的小鼠中發現，mAb 7C6的治療可幫助降低腫瘤負載。

對於此項研究，來自加州大學舊金山分校的Lewis Lanier十分看好，並在同期的Science上發表文章對目前的免疫療法進行了總體概述。在評論中，Lanier認為這種技術相對於醫療干預，直接基於免疫系統靶向腫瘤細胞的免疫療法將有更小的副作用。

圖 | 治療機制

同時，人類體內表達NKG2D受體的還有大名鼎鼎的CD8+ T，此前已經有研究報道了NKG2D–NKG2D配體軸在CD8+ T細胞中的協同作用。將MICA-MICB單克隆抗體和免疫抑制檢查點或其他基於T細胞的療法相結合，不僅可以增強CD8+ T細胞和NK細胞的活性，甚至可以擴大免疫療法目前所能治療的癌症範圍。

峰迴路轉，一個抗體的引入，給詭計多端的腫瘤細胞牢牢地貼上了標籤，同時也使整個免疫療法界如虎添翼。相信某一天，我們一定有辦法將這些腫瘤細胞斬草除根，終結癌症。