《自然》重磅：肝癌大突破！拉斯克獎大牛發現全新抑癌蛋白，有望突破肝癌診療的瓶頸 | 科學大發現

在癌症這個殺手家族中，肝癌可以排得上全球老二了。在我國，肝癌也是高發癌種，而且由於其發病隱匿、疾病進展快，患者的預後極不樂觀，新的診療方法迫在眉睫。

本周的《自然》雜誌上刊登了一項來自瑞士巴塞爾大學的研究，Michael N. Hall帶領的研究團隊發現了一種全新的抑癌蛋白LHPP，這種蛋白的喪失促進了腫瘤的生長，增加LHPP表達則能夠有效抑制癌細胞增殖並阻止肝功能損傷[1]！除此之外，LHPP水平也與疾病負擔和患者預後有關，研究者認為可以作為診斷和預後的生物指標。

本項研究的通訊作者Michael N. Hall

也是雷帕黴素靶蛋白（TOR）信號通路的發現者

在原發性肝癌中，90%屬於肝細胞癌（HCC）[2]，而50%的肝細胞癌又都涉及mTOR信號通路[3]。研究者通過特異性敲除小鼠的PTEN、TSC1激活mTOR通路，改造小鼠在6周大時出現肝腫大，20周則完全發展為肝細胞癌。經過對小鼠肝臟的分子特徵分析，這種小鼠肝癌特徵幾乎與人類肝癌特徵一樣[4,5]。研究者把這種小鼠叫做L-dKO小鼠。

L-dKO小鼠（右）會自發生長肝細胞癌

隨後，研究者對20周大的L-dKO小鼠的腫瘤組織和正常的健康小鼠肝組織進行了蛋白質組學分析，涉及4500種蛋白。功夫不負苦心人，研究者最終篩選出了一種差異很大的蛋白——LHPP。這種蛋白在健康組織中可以正常表達，在癌組織中卻幾乎不存在。

經過免疫組化方法驗證，LHPP是一種組氨酸磷酸酶，也就是從蛋白中解除磷酸基團的酶。此前發現了唯二兩種在哺乳動物中相關的酶是NME1、NME2（也稱為NDPKA、NDPKB）。這是兩種磷酸激酶，相應地，在肝癌組織中表達有所升高。

研究者分別對不同癌症發展階段的小鼠進行了蛋白表達分析，發現隨著癌症的發展，LHPP表達逐漸降低、乃至消失，同時NME1、NME2則與mTOR一同保持著很高的水平。而腫瘤周邊的非癌組織中，LHPP水平正常。另一方面，癌組織的磷酸化水平則整體升高了。

癌組織和非癌組織中各蛋白水平的比較

但是這也不能說明LHPP在肝癌發展中到底處於怎樣的地位，到底是因是果？於是研究者利用腺病毒轉染，重新將LHPP基因導入了L-dKO小鼠中。在小鼠8周大時，通過尾靜脈注射，確保小鼠中LHPP蛋白會過量表達。

在小鼠20周大時，研究者對小鼠肝臟進行了檢測，結果很令人驚訝！導入了LHPP基因的小鼠肝臟腫瘤數量、大小都大大降低！研究者還對小鼠的丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、乳酸鹽脫氫酶（LDH）等肝損傷特徵指標進行了檢測，結果也顯示，LHPP蛋白對肝功能有良好的保護作用。

這足以說明LHPP是一種新的抑癌蛋白！

轉染LHPP的小鼠明顯腫瘤數量較少，體積也較小

小鼠實驗畢竟是小鼠實驗，LHPP的抑癌作用在人類中是否也存在呢？研究者分析了20例肝細胞癌患者的組織樣本，並和它們自己的非癌組織樣本進行對比，發現癌組織中的LHPP水平有了大幅度的下降。

在小鼠實驗中，LHPP的水平既然會隨癌症發展變化，那麼是不是說明LHPP水平可能與臨床指標有關呢？對前人公布的研究數據[6]進行二次分析，研究者發現，與小鼠研究一致，低LHPP表達與更重的疾病負擔、更短的生存期有關！低LHPP表達患者的中位生存期足足減少了近兩年！

無病生存期（上）和整體生存期（下）

研究者也分析了癌症基因圖譜（TCGA）和國際癌症基因組聯盟（ICGC）的數據，包括49種LHPP突變，其中24.5%發現於食管癌、頭頸癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、皮膚癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等多種癌症。這些突變的形式均屬於功能缺失型突變。這項數據也再次說明LHPP是一種抑癌基因[7]。

除此以外，也曾有研究者發現LHPP與口腔癌、咽喉癌、急性淋巴細胞白血病有關[8,9]。

以上研究數據表明，LHPP是一種新發現的抑癌蛋白，它的缺失會導致整體蛋白組氨酸磷酸化增加，並進一步促進癌症的發展和其他疾病。

至於為什麼組氨酸磷酸化會與癌症有關呢？研究者檢測的組氨酸磷酸化蛋白質包括關鍵的DNA複製因子、p53抑製劑、以及會誘發突變的胞苷脫氨酶等等與癌症相關的蛋白。缺乏LHPP導致的整體磷酸化增加，很有可能就激活了有重要功能的通路，自然很容易導致癌症發生了。

參考資料：

[1] https://www.nature.com/articles/nature26140

[2] Llovet, J. M. et al. Hepatocellular carcinoma. Nat. Rev. Dis. Primers 2,16018–16023 (2016).

[3] Schulze, K. et al. Exome sequencing of hepatocellular carcinomas identifies new mutational signatures and potential therapeutic targets. Nat. Genet. 47,505–511 (2015).

[4] Kenerson, H. L. et al. Akt and mTORC1 have di?erent roles during liver tumorigenesis in mice. Gastroenterology 144, 1055–1065 (2013).

[5] Guri, Y. et al. mTORC2 promotes tumorigenesis via lipid synthesis. Cancer Cell 32, 807–823 (2017).

[6] Makowska, Z. et al. Gene expression analysis of biopsy samples reveals critical limitations of transcriptome-based molecular classifcations of hepatocellular carcinoma. J. Pathol. Clin. Res. 2, 80–92 (2016).

[7] Vogelstein, B. et al. Cancer genome landscapes. Science 339, 1546–1558(2013).

[8] Vijayakrishnan, J. et al. A genome-wide association study identifes risk loci for childhood acute lymphoblastic leukemia at 10q26.13 and 12q23.1. Leukemia 31, 573–579 (2017).

[9] Lesseur, C. et al. Genome-wide association analyses identify new susceptibility loci for oral cavity and pharyngeal cancer. Nat. Genet. 48, 1544–1550 (2016).