前列腺癌臨床診治熱點問題

06-29

前列腺癌臨床診治熱點問題前列腺癌臨床診治熱點問題

董德鑫，李漢忠

中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院泌尿外科，北京100730

【關鍵詞】前列腺癌;前列腺穿刺;內分泌治療;睾酮;根治性手術

在歐美國家，前列腺癌居男性惡性腫瘤發病率之首;在我國，前列腺癌的發病率呈逐年上升趨勢［1-2］。在泌尿外科三大常見腫瘤中，前列腺癌的臨床診治最為複雜，早期診斷是取得較好療效的前提。前列腺癌診斷方法多，但可靠性差;治療過程漫長，隨訪要求高;國內各地區治療水平差距較大，部分醫生對前列腺癌缺乏正確的認識，導致許多患者無法得到標準治療。為規範前列腺癌的臨床診治，本文借鑒國外最新的研究進展，結合我國的具體國情，對前列腺癌臨床診治中的若干熱點問題進行思考和探討。

直腸指診在前列腺癌診斷和分期中的作用

20世紀90年代以前，國內前列腺癌最佳初篩方法是直腸指診，而直腸指診發現的前列腺癌80% ～90%為T3期和T4期的晚期前列腺癌。血清前列腺特異性抗原 (prostate-specific antigen，PSA)篩查的推廣應用，使得早期前列腺癌的檢出率越來越高，但實際工作中仍有「依賴」直腸指診而「忽視」PSA變化的現象，導致診斷延誤。

直腸指診的準確性各報道結果不一，其準確性受檢查醫生經驗和認真程度的影響。直腸指診能觸及的前列腺腺體變化，只是在T3期、T4期和部分T2期前列腺癌，因此基本上只能診斷晚期前列腺癌［3］。Philip等［4］對408例血清PSA水平在2.5～10.0 ng/ml的患者，行經直腸超聲引導下12針前列腺穿刺活檢，穿刺前均行直腸指診。對直腸指診和穿刺活檢結果進行對比，結果發現在196例直腸指診異常的患者中，92例 (47%)患者穿刺活檢證實前列腺癌;在直腸指診正常的212患者中，59例 (28%)穿刺活檢證實前列腺癌。該研究者認為，對於PSA 2.5～10 ng/ml的早期前列腺癌，直腸指診與前列腺穿刺活檢和病理分期無相關性，直腸指診對此類前列腺癌的診斷和分期幫助不大。

因此，對於前列腺癌的診斷和分期，特別是對於PSA＜10 ng/ml的早期前列腺癌，直腸指診意義有限。對於前列腺癌的早期診斷，單一的直腸指診顯然是不可靠的。血清PSA水平的變化是進行前列腺穿刺活檢的最重要依據。

前列腺穿刺活檢方法選擇

前列腺穿刺活檢是確診前列腺癌最常用、最可靠的手段。前列腺穿刺活檢最重要的意義是用於早期前列腺癌的診斷，發現更多的T1期和T2期病例。因此，準確的定位、覆蓋全部前列腺腺體的穿刺技術，是實施有效活檢的必要前提。

前列腺穿刺活檢的兩種途徑

前列腺穿刺活檢包括經直腸途徑和經會陰途徑。相較於經直腸途徑，經會陰途徑具有明顯的優勢: (1)準確:可使用模板，陽性率高; (2)安全:穿刺點不經過直腸黏膜，感染髮生率低，幾乎無發生敗血症及直腸膿腫可能; (3)併發症少:穿刺點平行於尿道，血尿發生率低; (4)術前準備簡單:不需要腸道準備及停用抗凝葯。其缺點是需要局部麻醉且操作比較費時，故不易於推廣。經會陰途徑的前列腺穿刺活檢是經直腸超聲引導，而非直腸指診或經會陰超聲引導。Vis等［5］對40例前列腺癌根治術後標本，在經直腸超聲引導下，體外模擬經直腸和經會陰方法進行前列腺穿刺活檢，結果證實經會陰途徑陽性率 (82.5%)高於經直腸途徑 (72.5%)。Emiliozzi等［6］對107例患者同時行經直腸超聲引導下的經會陰6點穿刺和經直腸6點穿刺，發現經會陰活檢陽性率 (38%)明顯高於經直腸途徑 (32%)。

模板引導下前列腺飽和穿刺活檢

近年來，有研究者利用前列腺癌近距離放療設備中的模板作引導，行前列腺穿刺活檢，發現這種方法更為可靠。因其能控制穿刺針的方向，使穿刺點在前列腺內均勻分布，即使活檢點數少，也有較高的陽性率。在模板引導的基礎上作飽和穿刺活檢，可以有效減少漏診率，而且分區穿刺可明確前列腺癌的空間分布，提供準確臨床分期，指導治療［7］。

北京協和醫院應用經會陰途徑活檢技術，對1139例PSA＞4.0 ng/ml和 (或)直腸指診異常和 (或)前列腺B超、CT、磁共振檢查異常者進行經直腸超聲引導下經會陰飽和穿刺活檢，前列腺癌活檢陽性率38.1%，無一例出現感染性休克及直腸膿腫等嚴重併發症［8-9］。

前列腺癌內分泌治療現狀

1941年Huggins和Hodges發現手術去勢和雌激素可延緩轉移性前列腺癌的進展，並首次證實前列腺癌細胞在無雄激素刺激的狀況下將會發生調亡［10］。根據這一發現，前列腺癌內分泌治療的方法包括:去勢;最大限度雄激素阻斷;間歇內分泌治療;根治性治療前新輔助內分泌治療;輔助內分泌治療。

內分泌治療中存在的問題

目前，內分泌治療中存在的不規範問題包括:有條件做藥物去勢，但仍然行睾丸切除術;PSA＜4 ng/ml時即停藥物治療;沒有定期監測PSA，持續使用內分泌治療若干年;對於晚期前列腺癌脊柱轉移的患者，行促黃體激素釋放激素 (luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH)類似物治療時，未先行抗雄激素治療;已出現雄激素非依賴現象時，繼續原治療方案;過於頻繁地更換同類藥物，其後果可能導致過早出現雄激素非依賴狀態。

內分泌治療中尚有爭議的問題包括:間歇性內分泌治療與持續性內分泌治療方式的選擇;如何理解間歇性內分泌治療的療效;間歇性內分泌治療的時間、劑量、協同藥物的安排;內分泌治療過程中的監測手段;持續性內分泌治療的終點;選擇單純藥物去勢，還是必須雄激素全阻斷治療。

藥物去勢和手術去勢的選擇

使用LHRH激動劑藥物去勢的優點是對患者無身體和心理上的影響;可以行短期及間歇性內分泌治療，避免長期內分泌治療所導致的不良反應。缺點是不能使睾酮迅速且持續下降到極低水平，有睾酮一過性升高所導致的病情加劇(「flare up」現象);10%的患者不能達到去勢水平;費用較高。

對於局限性前列腺癌即早期前列腺癌，內分泌治療不作為標準治療，只適用於不接受、不適合 (身體狀況原因)或沒有條件行根治術或放射治療者［11］。對於此類患者，內分泌治療通常是短期的，即作為新輔助或輔助內分泌治療，因此不應考慮行手術去勢。對於局部進展性前列腺癌，內分泌治療是主要手段。內分泌治療過程比較漫長，而手術去勢難以掌控內分泌治療過程中的病情變化。在新葯迭出的今天，手術去勢應用的必要性不強。

間歇性內分泌治療的療效

對於晚期轉移性前列腺癌，內分泌治療可以延緩疾病進展，預防潛在的嚴重併發症，有效緩解癥狀，但不能延長患者的生存期［12］。從提高患者生活質量、減少雄激素非依賴可能性考慮，應進行間歇性內分泌治療。間歇性內分泌治療指前列腺癌行內分泌治療一段時間後PSA＜0.2 ng/ml，維持數月後可停止內分泌治療一段時間，待PSA回升至一定界值後重新開始內分泌治療，如此循環往複。間歇治療後重新開始治療的界值，至今尚無統一標準，目前國內推薦當PSA＞4 ng/ml後開始新一輪治療。在雄激素缺如或低水平狀態下，能夠存活的前列腺癌細胞通過補充的雄激素獲得抗凋亡潛能而繼續生長，從而延長進展到激素非依賴的時間。

de Leval等［13］比較了33例接受持續性內分泌治療及35例接受間歇性內分泌治療 (平均間歇周期9.5個月，間歇期佔59.5%)的前列腺癌患者，平均隨訪31個月，發現3年腫瘤進展率在間歇組 (7%)顯著低於持續組 (38.9%)，其認為間歇性內分泌治療至少保證雄激素依賴的時間和持續內分泌治療一樣長，其遠期療效還有待於更長時間及更大樣本臨床研究證實。有關轉移性前列腺癌及前列腺癌根治術後輔助性內分泌治療的Ⅲ期臨床試驗證實，間歇性內分泌治療和持續性內分泌治療同樣有效［14-15］。

內分泌治療的基本共識

(1)LHRH類似物與手術去勢的治療效果相同; (2)雌激素已不是一線治療藥物;(3)必須動態監測PSA和睾酮;(4)在得到患者認同後，可考慮間歇性內分泌治療;(5)間歇性內分泌治療的停葯時間一般根據PSA變化決定;(6)首期內分泌治療的停葯時間應在PSA達0.1～0.2 ng/ml以下，持續3個月以上; (7)雄激素非依賴時，應及時更換治療方式;(8)晚期病例內分泌治療的持續時間難以確定。

睾酮水平在前列腺癌診治中的意義

男性雄激素來源於睾丸和腎上腺皮質，其中睾丸來源佔95%，包括睾酮;腎上腺皮質來源佔5%，包括去氫表雄酮、雄烷二酮、雄烯二醇。

睾酮水平與前列腺癌發生率

Hsing等［16-17］進行了多中心大樣本的流行病學研究，共有3886例患者入組，結果提示，血清睾酮水平與前列腺癌發病率無相關性。而Lane等［18］研究了445例前列腺癌患者，分為睾酮＞220 ng/ml組及睾酮＜220 ng/ml組，發現低睾酮組高級別前列腺癌發生率較高。

睾酮水平與病理分級

Isom Batz等［19］對164例前列腺癌患者的血清總睾酮和遊離睾酮進行檢測 (18例病理級別為高級別，146例為低級別)，結果發現，高級別前列腺癌血清總睾酮和遊離睾酮值分別為 (307±24)和 (1.14± 0.09)ng/ml，而低級別腫瘤對應值分別為 (452± 12)和 (1.51±0.04)ng/ml，兩者比較差異具有統計學意義，故認為睾酮水平低者前列腺癌病理分級和惡性程度較高。

治療前睾酮水平與預後

治療前的睾酮水平同前列腺癌的預後有明顯相關性，睾酮水平高者預後較好［20］。對於晚期轉移性前列腺癌，睾酮水平低者接受內分泌治療後，疾病緩解期明顯短於睾酮水平高者［21］;對於早期局限性前列腺癌，術前睾酮水平可以作為一項獨立而重要的預測指標，睾酮水平低者術後5年生化複發率顯著高於睾酮高水平者 (P＜0.0001)［22］。

血清睾酮水平與前列腺癌的發生率無相關性。睾酮水平低者前列腺癌病理分級和惡性程度較高。治療前的睾酮水平同前列腺癌的預後有明顯相關性，治療前睾酮水平高者預後要優於睾酮水平低者。睾酮水平變化的監測有助於合理調整治療方案。

前列腺癌根治性治療的有關問題

前列腺癌根治性治療方法包括 (1)根治性手術:①開放 (恥骨後、經會陰)，②腹腔鏡或機器人輔助腹腔鏡;(2)根治性放療:①近距離治療，②外放射(常規、三維適形、調強)。根治性治療的目標:療效肯定;創傷小，出血量少;保持正常的下尿路生理狀態;避免尿失禁，保留性功能;更多的適應證 (年齡、健康狀況、局部病變)。困擾前列腺癌根治術的兩個主要顧慮是性功能與尿失禁。

保留性功能的問題

自從Walsh［23］提出解剖性前列腺癌根治術並提出神經血管束的概念後，更多的手術醫生注重保留神經血管束，術後陽痿的發生率也大大降低。保留神經血管束的前列腺癌根治術適合於術前性功能正常的患者。有關前列腺癌根治術後陽痿發生率的報道數據不一，低者為15% ～40%，高者達90%。Marien等［24］5年間隨訪了1110例行開放保留神經血管束的恥骨後前列腺癌根治患者的陽痿與尿失禁情況，發現60%的患者在術後2年內恢復性功能。保留單側及雙側神經血管束的預後與性功能有關，但與排尿控制無關。性功能的恢復情況與患者年齡相關，小於50歲保留單側和雙側神經血管束的患者中，分別有90%和91%可恢復性功能;50～69歲保留單側和雙側神經血管束的患者中，分別有58%和82%恢復性功能;大於70歲保留雙側神經血管束的患者，僅有20%恢復性功能［23］。

過度重視性神經的保留，可能導致殘端陽性率增高，故要根據前列腺癌的空間分布狀況來決定是否保留性神經。保留性神經的適用範圍:前列腺癌的空間分布狀況允許;保留單側神經血管束的手術是T2a期前列腺癌的可選擇適應證;保留神經血管束手術適合於術前性功能正常者;年齡、種族、生活習慣、健康狀況是參考因素。

尿失禁的問題

在前列腺癌根治術中保留前列腺左右兩側外包膜以保護神經血管束，可減少術後尿失禁的發生［25-26］。年齡是前列腺癌根治術後正常控制排尿最有力的預測因素，年齡與尿失禁發生率成正比［27］。

近距離治療

減少殘端陽性與性神經的保留、尿失禁的預防是難以處理的矛盾。近距離治療或外放射治療是根治性治療的另一種選擇。前列腺癌近距離治療的優點:與前列腺癌根治術適應證一樣;無絕對的年齡限制;更小的創傷，相對少的禁忌證;不需考慮陽痿及尿失禁的發生;可靠的療效，易被接受的治療方式;新輔助內分泌治療後，T2c期和部分 T3期患者仍可進行治療［28］。

在美國有近30%的新發病例接受近距離治療，國內近距離治療尚處於起步階段，設備與技術有待進一步推廣。北京協和醫院約40%的前列腺癌新發病例接受近距離治療，近期療效佳，但遠期療效尚需長時間、多中心、大樣本的隨訪觀察。

結語

我國前列腺癌的臨床診斷治療水平已接近國際水平，但與歐美髮達國家相比仍然有較大差距。前列腺癌的規範化診治任重而道遠，需要廣大醫務工作者們堅持不懈的共同努力。

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【中圖分類號】R699.8 【

文獻標誌碼：】A 【

文章編號：】1674-9081(2015)01-0056-05

DOI：10.3969/j.issn.1674-9081.2015.01.012

(收稿日期：2014-01-26)

通信作者：李漢忠電話:010-69152510，E-mail:winterheart@163．com