尿酸持續達標是難治性痛風治療的關鍵

尿酸持續達標是難治性痛風治療的關鍵

摘自：劉湘源，鄭曉娟.尿酸持續達標是難治性痛風治療的關鍵.北京大學學報（醫學版），2012,44（2）：168-170

難治性痛風是急性痛風性關節炎反覆發作數年後、出現慢性多發性、破壞性關節炎伴痛風石形成和(或)尿酸性腎結石，常規量降尿酸葯難以使血尿酸達標的痛風。臨床上，難治性痛風患者越來越多見，臨床醫師易忽視尿酸「持續達標」治療的重要性。

一、難治性痛風應受重視

隨著人民生活水平的提高，痛風患病率逐年增加，在我國男性和女性分別達1.26%~1.59%和0.3%~0.36%，而難治性痛風約佔痛風總人數的1%，如在美國約610萬例的痛風患者中，難治者約有5萬例左右。難治性痛風患者的血尿酸水平難以達標，關節炎反覆發作而對常規鎮痛葯療效不佳，多伴痛風石形成、關節畸形、腎功不全、高血壓、糖尿病及冠心病等，給患者帶來巨大痛苦，並影響患者的生活質量和壽命。

二、「持續達標」治療的提出

「持續達標」含「持續」和 「達標」兩層含義，「持續」指降尿酸的持續，療程需數年、數十年乃至終身，病程越長，體內痛風石越多，降尿酸持續時間可能越長。「達標」即「達到血尿酸控制標準」，對於一般的痛風而言，理想的血尿酸目標值為<6mg/dl(360umol/L)，而對於難治性患者，應控制在4mg/dl以下，這可為患者帶來如下益處:（1）關節炎急性發作頻率降低。Becke 等的研究顯示，血尿酸>8mg/dl的756例痛風患者用非布索坦120mg/d 1年使血尿酸持續達標後，因痛風急性發作所需治療的患者比例從23%降至6%。（2）痛風石溶解快。血尿酸水平與尿酸結石溶解速率呈線性負相關，達標治療後有助於痛風石的快速溶解。血尿酸在6.1~7mg/dl、5.1~6.0mg/dl、4.1~5.0 mg/dl和<4 mg/dl痛風患者的痛風石溶解速度分別為（0.53 ± 0.59）mm/月、（0.77±0.41）mm/月、（0.99 ± 0.50）mm/月和（1.52 ± 0.67）mm/月。（3）有助於減慢腎功不全的進展。如採用高劑量別嘌呤醇治療伴慢性腎功不全的痛風患者使血尿酸持續達標後，腎功惡化需長期透析患者的比例從46.1%（對照組）降至16%。（4）改善合併心衰患者的預後。針對25,090例痛風患者的回顧性研究發現，連續服30d以上的別嘌呤醇可使伴心衰痛風患者的心衰再入院率及全因死亡率明顯下降（調整後的RR值分別為0.69和0.74） 。

三、尿酸「持續達標」的策略

對於難治性痛風患者，首先要強調非藥物療法，並貫穿治療的始終，如嚴格控制高嘌呤飲食、軟飲料和果糖，禁飲啤酒和白酒，多飲水（飲水量應使24小時尿量超過2000ml）和鹼化尿液（使尿pH值維持在6.2~6.8）等。另外，藥物療法中有不少需強調的地方。

1．關於已有藥物的劑量 多數臨床醫師使用抑制尿酸合成藥別嘌醇的常規劑量為300mg/d，其主要目的是避免致死性過敏綜合症的發生等，然而，多數研究顯示，長期中低劑量的別嘌醇並不能降低致死性過敏綜合症的發生，且降尿酸療效不佳，不過，從低劑量如50~100 mg/d起始用藥，逐步增加劑量可能降低致死性過敏綜合症的風險，但最高劑量可達800~900mg/d 。在高劑量下，療效明顯增加，而不良反應並未增加。同樣，其他降尿酸葯如苯溴馬隆等在嚴格監測不良反應的基礎上，也可從小劑量逐步增加劑量，最終也可超過常規劑量，以使血尿酸達標。

2. 提倡用「一箭雙(三)雕」葯 不少藥物在降血壓、降血脂和（或）降血糖同時也能降低血尿酸，而有「一箭雙鵰」甚至「一箭三雕」的作用。氯沙坦和非諾貝特在分別降壓和降甘油三酯的同時，可通過促進尿酸排泄而使血尿酸降低15%~30%，它們還分別有增高尿pH 值不增加尿路結晶及有抗炎特性而不誘發痛風急性發作的優勢，分別適於合併高血壓和高甘油三酯血症的痛風患者。阿托伐他汀在降低血膽固醇水平同時，也可通過抑制尿酸合成而使血尿酸降低6.4%~8.2%，適於合併高膽固醇血症的痛風患者。鹵芬酯和Arholofenate在降糖和降甘油三酯同時，還以劑量依賴性的方式促進尿酸排泄而使血尿酸降低15%~29%，適於同時有糖尿病和高血脂症的痛風患者。

3．也要講聯合用藥 對於單一用藥無效或療效不佳的患者，可通過聯合用藥提高降尿酸效果。聯合用藥的方式主要為促進尿酸排泄葯與抑制尿酸合成藥間的聯合，如穩定劑量下的別嘌醇(200~600mg/d)分別與苯溴馬隆(100 mg/d)、丙磺舒(0.5g/d)或RDEA594(200~600mg/d,第二代促尿酸排泄葯)的聯合降尿酸作用均明顯優於單用別嘌醇，RDEA594（600mg/d）與非布索坦（40~80mg/d）聯合降尿酸作用也明顯優於單用非布索坦。當然，也可以有其他方式的藥物聯合，如兩種抑制尿酸合成藥間的聯合，別嘌醇（100~300mg/d）與嘌呤腺苷磷酸化酶抑製劑BCX4208（20~80mg/d）聯合比單用別嘌醇使更多痛風患者的尿酸水平達標，並隨兩種藥物劑量的增加而達標率增加。以上這些藥物還可與那些降尿酸作用相對較弱的「一箭雙(三)雕」藥物聯合。

4．對新型降尿酸葯的期待 （1）抑制尿酸合成新葯——非布索坦。非布索坦的降尿酸作用明顯強於別嘌醇，服用3~5年仍有良好的療效和安全性，尤適於有尿結石不能充分水化、尿酸產生過多、促尿酸排泄葯有禁忌及別嘌醇過敏或不耐受的患者。（2）第二代促尿酸排泄葯——尿酸轉運蛋白1抑製劑RDEA-594。該葯的突出特點是肝毒性很小，其療效與別嘌醇相當，對輕中度腎功不全者有效，誘發腎結石風險極低，無嚴重不良事件。（3）促進尿酸分解新葯——普瑞凱希。該葯降尿酸和溶解痛風石的速度快，可用於傳統降尿酸治療無效的成年難治性痛風患者。不過，價格昂貴、輸液反應和使用初期痛風的頻繁發作限制了其廣泛應用。

總之，難治性痛風治療較為困難，無論採用哪一種或哪幾種降尿酸葯，越早達標，越持續達標，則預後越好，尿酸持續達標是難治性痛風治療的關鍵。值得注意的是，在難治性痛風降尿酸治療早期，需預防痛風的急性發作。一方面，對於首次用降尿酸葯者，應從小劑量逐步遞增劑量；另一方面，可用小劑量秋水仙鹼（0.5mg，tid）或非甾類抗炎葯來預防急性發作，無效者可用生物製劑包括和抗白細胞介素-1和抗腫瘤壞死因子（TNF）α製劑，減輕關節發作帶來的痛苦，並提高患者的依從性。

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