全球首個基因編輯上市公司將誕生 為何比爾蓋茨、谷歌風投如此看好？ | 每經網(16.1.19)

2015年，第三代基因編輯技術CRISPR/Cas9榮登著名學術期刊《科學》雜誌十大科學突破榜首。在金融界，以基因測序、癌症腫瘤療法為代表的生物科技股已雄冠全球資本市場多年。作為A股市場精準醫療龍頭股，達安基因、迪安診斷2015年度漲幅高達146.41%和105.93%。

近日，從海外財經媒體，到國內券商，不約而同地再次提及精準醫療，不惜筆墨為第三代基因編輯技術——CRISPR/ Cas9搖旗吶喊。1月4日，曾獲比爾·蓋茨和谷歌風投的基因編輯公司Editas medicine向美國證券交易委員會（SEC）遞交了首次公開招股（IPO）說明書，擬於今年初上市。Editas一旦成功上市，將成為全球首個基因編輯上市公司。著名財經雜誌《巴倫周刊》、《華爾街日報》近期均表示，2016年，美股精準醫療的天平將向素有「造物主之手」的基因編輯傾斜。

技術篇

基因編輯被稱「造物主之手」有望徹底治癒惡性疾病

◎每經記者 黃修眉

為何2016年美股精準醫療將向基因編輯看齊？為何國內券商爭相發布相關研報，引導國內資本市場關注？這一系列的問題，最終都可以用第三代基因編輯技術——CRISPR/Cas9「造物主之手」的美譽來解釋。

首先，基因編輯技術與以往的任何醫療技術手段不同，是一種可以在基因組水平上對DNA序列進行改造，從而改變遺傳性狀的操作技術。其應用和普及使得基因水平的遺傳缺陷修復，以及徹底治癒白血病、艾滋病等惡性疾病成為了可能。其次，因其相比前兩代基因編輯技術，準確度高、效率高、成本低，未來將成為全球基礎研究和臨床應用的主流技術。

因此，發現時間短短不過幾年的CRISPR/Cas9卻在2012、2013年，兩度入選《科學》雜誌十大科學發現，並在去年隨著兩項重磅研究成果的公布，榮登《科學》雜誌十大科學突破榜首。

改寫生命源代碼

眾所周知，目前人類許多疾病源於基因缺陷，且罕有甚至沒有相關藥物治療。最近多年，醫學界和資本界大熱的精準治療就直接針對疾病的根源——異常基因本身，而第三代基因編輯技術CRISPR/ Cas9也是基因療法的一種。

想要理解CRISPR/Cas9，先得把它拆開來看。CRISPR是一種廣泛存在於細菌中的DNA（脫氧核糖核酸）片段。據估計，生物界一半以上的細菌都擁有這種基因片段。

CRISPR最初在細菌體內發現，細菌每次戰勝病毒後都會將入侵病毒的小部分DNA保留於自身的基因組中，累積的這些病毒區域就是CRISPR。病毒再次入侵時，細胞便利用保留的這些CRISPR片段識別病毒基因，如果發現了匹配的DNA序列，就利用Cas9蛋白酶在精確的位點切割病毒基因，從而發揮免疫作用。

簡單地說，實施CRISPR/Cas9技術，需要三個部分：一段具有定位功能的嚮導RNA（核糖核酸）、具有切割缺陷基因功能的Cas9蛋白酶，以及在體外編輯好的用於替換缺陷基因的DNA序列。而該技術也需要三步驟：嚮導RNA識別細胞中的特定DNA，並用Cas9 蛋白酶剪短缺陷DNA，最後插入替換DNA。

藉助CRISPR精確匹配的特性，研究人員將其開發成實用的基因編輯工具。正如基因編輯技術字面傳達的意思，從免疫細胞治療到遺傳缺陷修復，基因編輯技術的應用為徹底治癒腫瘤、先天性遺傳病及艾滋病等其他惡性疾病開闢了全新的路徑。

儘管這種基因序列廣泛存在，但直到2007年，一家酸奶公司無意間才發現了細菌這種神奇有效的防禦機制；直到2012年，科學家才正式將CRISPR/Cas9技術編撰出來。

國泰君安研報就指出，基因編輯技術在農業種植業、養殖業、醫學基因治療領域展現了巨大應用前景，尤其藉助CRISPR技術，在傳染性疾病、遺傳病、罕見病、腫瘤以及器官移植等領域開闢了全新的路徑，是精準醫療方案不可或缺的組成部分。

基因編輯的臨床應用分為體外編輯和體內編輯，體外編輯主要用於對T細胞或幹細胞進行修改，用以腫瘤和血液系統疾病的治療；體內編輯是將攜帶CRISPR/Cas9的病毒載體注射入體內，對體細胞直接編輯，以對抗艾滋病、乙肝等病毒性疾病，或修復一些無臨床有效治療手段的遺傳病。

值得注意的是，相比前兩代基因編輯技術——鋅指核酸酶（ZFN）與轉錄激活因子效應物核酸酶（TALEN），CRISPR技術對特定DNA的定位更加精準，成本更加低廉，有助於基因療法走向大眾。

「例如，第一代技術鋅指核酸酶（ZFN），每進行一次ZFN的基因編輯技術，鋅指的採購費用就是5000美元，加上較低的定位精準度，很容易造成成本浪費。」猶他大學鋅指核酸酶領先研究專家達納·卡羅爾表示，與此不同的是，第三代的CRISPR/Cas9技術，正在生物醫學研究領域引起一場巨變。進行研究人員需要訂購的只是用以定位特定DNA序列的RNA片段，其他成分都是現成的，全部花費只有30美元。這使得該技術走向大眾化，這被達納·卡羅爾稱為是基因靶向治療的普遍化時代。

資本參與產業化商業化

中泰證券首席宏觀策略分析師羅文波指出，最近幾年，一些醫藥科技公司公司如雨後春筍般出現，開發基於CRISPR的基因療法，此類療法的首次臨床試驗會在接下來的一到兩年內進行。這些首批試驗或許將勾勒出CRISPR的應用場景，即CRISPR成分能被直接注入眼睛等器官，或者細胞能從人體移除並在實驗室中進行基因改造後被放回體內——形成血液的幹細胞可能被修正用於治療諸如鐮狀細胞性貧血症或β-地中海貧血等疾病。

而這些應用場景的誕生，離不開資本的深度介入。從金融資本對一項技術的青睞，我們也可看出其在科學界和資本界的前景。

羅文波在題為《「基因剪刀」開啟造物主平民化新時代》的研報中就指出，自CRISPR/Cas9誕生之日起，資本就深度與產業化、商業化相結合，主要技術發明人均是重要公司創始人。

截止目前，專業從事基因編輯的公司主要有成立於2011年的全球首家基因編輯公司Caribou Biosciences、成立於2013年的Crispr Therapeutics和Editas Medicine，以及成立於2014年的Intellia Therapeutics。

統計顯示，2013年以來，幾家基因治療公司在A輪和B輪融資中，總計獲得3.74億美元的風險投資，其中Editas Medicine兩輪融資額達到1.63億美元。此外，Crispr Therapeutics和Intellia Therapeutics融資額分別為8900萬美元和8500萬美元，其中不乏富達、蓋茨基金、谷歌風投等著名投資機構，反映了相關公司在資本市場的炙手可熱程度。

國泰君安分析師丁丹就表示，諮詢公司BCG的市場調查報告顯示，過去五年生物科技領域在基因編輯技術平台上開發的專利技術呈現井噴式增長，2010~ 2014年複合增長率高達41%。從技術路徑上來看，以CRISPR技術發展最為迅速，TALEN和ZFN技術緊隨其後。僅2014年美國和歐盟授權的基於CRISPR技術平台的專利技術多達80項，專利主體既包括科研機構也包括企業，說明該技術已經從學術研究領域向商業化應用迅速轉化，並得到快速推廣。

目前，基因編輯技術的商業化應用在主要包括科研和製藥兩大領域，上游包括作為高校以及產品和服務類供應商，分別提供專利授權，試劑開發及核酸序列設計合成，基因編輯應用技術開發及轉化，主要終端用戶包括生物技術和製藥公司、學術研究機構以及合同研發機構。

資本篇

第三代基因編輯技術引資本追捧 倫理爭議與監管問題並存

◎每經記者 黃修眉

自開年以來，精準醫療再次站上了風口，但與以往不同的是，包括申萬宏源、國泰君安、興業證券、中泰證券等多家券商，在本月集體發布精準醫療深度研究報告，幾乎無一例外地劍指A股市場還不非常熟悉的名詞，第三代基因編輯技術——CRISPR/Cas9。究竟是什麼讓這些券商集體關注最新的基因編輯技術？

1月4日，美國證券交易委員會公布了一條重磅消息，基因編輯公司Editas Medicine遞交了在納斯達克掛牌上市的首次公開招股說明書。這意味著，僅創立兩年多的Editas將成為全球基因編輯領域首家IPO公司。《每日經濟新聞》記者也將繼續關注Editas上市進展。

2017年進行臨床試驗

Editas由麻省理工學華裔教授張鋒和Jennifer Doudna在2013年11月成立，兩位創始人均為CRISPR技術的最早發明人。本次上市之後，股票代碼為：EDIT。

《每日經濟新聞》記者在招股說明書中看到，Editas計劃募集1億美元，其中1500~2000萬美元用於先天性黑矇症LCA10項目（Leber congenital amaurosis，LCA；一種遺傳性視力衰退疾病）的臨床前和臨床試驗，2200萬美元用於與著名生物製藥公司Juno Therapeutics合作項目的癌症治療臨床前研究，以及平台發展及其他臨床前研究項目。

值得注意的是，作為一家較早進入基因編輯領域的公司，其創始人又都為CRISPR的發明人，因此Editas在創立之初就受到了各界的關注。2013年11月，Editas獲得了來自美國著名風頭機構Flagship Ventures等的4300萬美元A輪融資。2015年8月，Editas更是獲得了來自比爾與梅琳達·蓋茨基金會和谷歌風頭等重磅投資者的1.2億美元B輪融資，兩輪融資額達到1.63億美元。

Editas擬在2017年進行LCA10項目臨床試驗，這也將是CRISPR/Cas9的首次人體臨床試驗。此外，Editas還計劃治療另兩種相關的感染性眼盲等疾病，這兩種疾病在美國每年新發病例為3.5萬人。

招股書顯示，Editas開展的項目還有與Juno Therapeutics合作開展的癌症CAR-T治療項目，以及良性血液疾病、遺傳性肌肉疾病、遺傳性肺病、遺傳性和感染性肝病等另外四項遺傳基因疾病。目前，Editas的主要股東為Flagship Ventures（16.6%），Third Rock Ventures（15.6%），Polaris Venture Partners（15.6%），Bng0（9%），Bosley（4.6%），Viking Global、Fidelity和Deerfield（共計5.8%）。

財務與倫理風險並存

與最近資本市場大熱的虛擬現實（VR）和量子通信技術不同，創新醫學技術的臨床應用、道德風險、法制監管等也是決定其商業化進程的重要因素。

《每日經濟新聞》記者注意到，正如諸多尖端生物科技初創企業，Editas自2013年成立以來，在私人融資環境得來的全部資金都用於研發，自成立到2015年9月底，其運營損失節節攀高，財務赤字已經累計達7570萬美元。

儘管CRISPR基因編輯技術近幾年風光無限，但因其任意修改基因的特性，與之相關的倫理與道德爭議也越來越多。

2015年12月13日，備受矚目的「人類基因編輯國際峰會」達成共識，基因編輯技術不應用於準備建立妊娠的人類胚胎，即反對「定製」嬰兒，但並未禁止編輯胚胎或生殖細胞的基礎研究；隨著科學研究和社會認識的發展，生殖細胞編輯的臨床使用應當進行重新考量，為未來基因編輯技術的進一步應用拓展留下了餘地。

Editas也在其招股書的風險一欄明確指出，CRISPR/Cas9是一種新型的基因編輯技術，發展時間極其短暫，目前還沒有相關產品獲得美國或歐盟監管當局的許可。目前，進行臨床試驗的基因編輯技術仍僅限於第一、二代技術。

因此，即將上市的Editas也無法預計開發相關藥品需要投入的時間和資金成本。但有一點是明確的，那就是需要大量資金，這就意味著Editas也沒辦法預計何時才能盈利，甚至到底能不能盈利。

關注A股市場相關概念股

實際上，我國對於基因編輯技術的研究應用處於國際領先地位。2015年4月，中山大學生命科學學院副教授黃軍就發表了全球第一篇有關利用CRISPR技術修正人類三原核胚胎致病基因的基礎科學研究報告，這是全球首篇有關修改人體胚胎細胞的研究（註：黃軍就使用的是臨床廢棄、不能發育的三原核胚胎，規避了倫理道德風險）。黃軍就也因此入選全球知名科研期刊《自然》（Nature）雜誌2015年度全球科學界重大影響十大人物。

今年以來，西南證券、興業證券等多家券商都在研報中提到了一家捲煙包裝公司——勁嘉股份（002191，SZ）。

2015年12月30日，勁嘉股份公告稱，出資300萬元與中山大學簽署技術開發合同，共同建立基於CRISPR/Cas9技術的地中海貧血疾病基因修正的技術體系。

對於勁嘉股份借CRISPR技術切大健康產業，中泰證券首席宏觀策略師羅文波表示，從國際上看，CRISPR應用於造血幹細胞及地中海貧血是其未來主流的兩大商業化應用方向之一。目前國際醫藥巨頭諾華已就治療造血幹細胞相關的疾病，包括鐮狀細胞病、β-地中海貧血與Intellia Therapeutics開展了長達五年的合作。

而自2014年9月，銀河生物（000806，SZ）明確提出以生物技術為核心構建公司醫藥及醫療服務產業以來，其在生物醫療領域動作頻頻。

2015年4月，銀河生物發起設立註冊資本為3億元的南京銀河生物技術有限公司，收購以免疫細胞治療為主營業務的得康生物60%股權；同年5月，增資控股了掌握免疫藥物篩選檢測技術和人源化抗體平台的銀河醫藥90%股權。去年11月18日，銀河生物子公司又與四川大學生物治療國家重點實驗室簽署《合作框架協議書》，約定雙方合作開發靶向人VEGFR-1和人CD19的抗腫瘤CAR-T細胞I類新葯SKLB083017、SKLB083019，該項目總投資金額暫定為3000萬元，用於支付完成項目開發所涉及的相關費用，包括但不限於研發設備、試劑耗材等的採購以及人員工資。

此外，四川大學生物治療國家重點實驗室是我國唯一的生物治療國家重點實驗室，實驗室主任魏於全院士的團隊從事CAR-T細胞免疫治療研究8年，已進行多個靶點抗腫瘤CAR-T細胞研究。

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