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三陰性乳腺癌精準治療的機遇

06-29

葉青，江澤飛

軍事醫學科學院附屬醫院乳腺腫瘤科

　　三陰性乳腺癌（TNBC）是一類有著極大異質性的疾病，個體間生物學行為差異較大，根據基因表達譜分析，TNBC細分為生物學行為各異的6個類別，各類別對不同治療表現出不同的敏感性。在醫療行業步入精準的時代，尋找TNBC可治療的各類靶點對不同類別TNBC的精準靶向治療可能具有指導作用。

　　乳腺癌已進入分類治療時代，其中對於芳香化酶抑製劑耐葯的激素受體陽性乳腺癌患者，CDK4/6抑製劑、氟維司群等藥物提供新的可能，人表皮生長因子受體-2（HER-2）陽性乳腺癌患者的抗HER-2靶向新葯不斷問世顯著改善其預後及生存。三陰性乳腺癌（TNBC）因無治療性靶點，主要治療手段仍是化療。在醫療行業步入精準的時代，如何更加精準治療TNBC成為研究熱點，各類靶向TNBC的新葯相繼進入臨床，為腫瘤患者帶來新的希望。本文對TNBC的研究進展和其在精準治療時代可能的診療機遇進行綜述。

　　1　TNBC的分子分型

　　TNBC是一類異質性的疾病，儘管整體預後不良，但部分患者對化療敏感，表現出與管腔（Luminal）A型患者相似的良好預後。近年來快速發展的基因組學研究使得再細分這一異質性疾病成為可能。

　　為更好地定義TNBC特異性分子特徵，Lehmann等【1】根據基因表達譜分析將其細分為6個亞型，分別為基底樣型1和2（BL1和BL2）、間葉細胞型（M）、間充質幹細胞型（MSL）、雄激素受體型（LAR）和免疫調節型（MI）。其中，基底樣型TNBC高表達細胞周期和DNA損失相關基因，對順鉑敏感；間葉細胞型和間充質幹細胞型的TNBC上皮間質轉化（EMT）活躍，表現出對PI3K/mTOR通路抑製劑和達沙替尼（dasatinib）敏感；雄激素受體型的TNBC存在雄激素受體（AR）信號通路和PI3K通路的活化，表現出對AR抑製劑和PIK3CA抑製劑敏感；免疫調節型大多存在腫瘤相關淋巴細胞浸潤（TIL）和免疫相關分子的表達，可能對免疫治療，如PD-1/PD-L1抑製劑、腫瘤疫苗等表現出更為敏感的特性。已有證據表明不同的TNBC亞型對含蒽環、紫杉類藥物的新輔助化療方案反應不同，BL1腫瘤有最高的病理完全緩解率（pCR）為52%，而BL2、LAR、MSL的pCR率分別為0、10%和23%【2】。

　　隨著二代測序技術的發展，對TNBC的分子改變也有進一步的研究。每位TNBC患者平均攜帶約60個體細胞突變，個體間的突變負荷存在差異。TP53被認為是TNBC中最常見的突變基因，突變率為60%～70%；其次為PIK3CA基因突變，約為10%，在AR亞型中該基因的突變更為常見約46.2%。其他基因在TNBC中的突變頻率為1%～5%，但這些低頻突變卻很可能是致命性的驅動突變或一些可治療性的突變，因而靶向這些關鍵性的驅動突變的治療可能為TNBC未來的精準治療帶來曙光。

　　2　TNBC精準治療機遇

　　目前，TNBC治療手段仍以化療為主，而精準檢測技術的革新，使得對TNBC認識更為深入，不同亞型有其獨特的生物學特徵。此外，基因測序的結果顯示出TNBC更高的腫瘤突變負荷，這些都為靶向這類疾病的治療提供可能的理論依據。近年來，一些新的治療手段不斷問世，給TNBC的治療帶來新的機遇。

　　2.1　BRCA1/2突變

　　在20世紀90年代初，首次發現某個基因與乳腺癌的發生密切相關，命名為BRCA基因，該基因在體內主要起到識別DNA損失和觸發細胞凋亡的作用。在乳腺癌中，BRCA1/2胚系突變是基底樣型乳腺癌的特徵之一，在TNBC中檢出率約為10%，但BRCA1/2胚系突變並非只能發生在TNBC中。

　　BRCA1突變細胞對鉑類藥物有較高的敏感性。在新輔助化療階段，國內數據顯示僅蒽環聯合紫杉類藥物治療TNBC的pCR率高達40%以上【3】。對於BRCA1/2突變患者，研究表明鉑類單葯的pCR率高達61%～90%【4】，顯著高於蒽環聯合紫杉類新輔助化療方案在TNBC人群中的pCR率。在晚期BRCA1/2突變乳腺癌中，鉑類藥物同樣顯示出良好的活性。TB-CRC009【5】結果顯示，與整體人群相比，鉑類單葯對BRCA1/2胚系突變的患者具有更好的活性。TNT【6】是一項對比卡鉑與多西他賽在TNBC或BRCA1/2突變晚期乳腺癌患者中的有效性研究，結果表明雖然兩個方案在整體人群中的有效率、PFS及OS相似，但卡鉑對BRCA1/2突變攜帶者更有效。

　　除了鉑類藥物，PARP抑製劑可能是BRCA1/2突變未來治療方向之一。聚二磷酸腺苷聚合酶（PARP）是一種參與鹼基剔除修復的關鍵酶，在BRCA1/2突變的細胞中，同源修復（HR）如無PARP酶參與，將導致細胞周期阻滯及凋亡。有報道顯示，在BRCA1/2突變的轉移性乳腺癌中單葯PARP抑製劑奧拉帕利（olaparib）的客觀緩解率為12.9%～41.0%【7-8】。在聯合治療方面，奧拉帕利聯合順鉑對於BRCA1/2突變的晚期乳腺癌患者的有效率高達71%【9】，均高於順鉑和奧拉帕利單葯的有效率。雖然在乳腺癌中奧拉帕利有一定療效，但另一PARP抑製劑依尼帕利（iniparib）的臨床結果並未達到預期目標，其Ⅲ期臨床試驗結果為陰性【10】，原因可能是TNBC異質性較大，PAPR抑製劑並非對所有TNBC有效，因而奧拉帕利針對BRCA1/2突變的TNBCⅢ期臨床試驗將在乳腺癌中驗證PARP抑製劑的療效。

　　臨床實踐中，因BRCA1/2突變的晚期乳腺癌患者對鉑類藥物有較高的反應率和更長的獲益時間，建議首選含鉑類的治療方案。對於早期乳腺癌，目前的標準仍然是含蒽環、紫杉類藥物方案，針對鉑類藥物可能獲益的患者，標準方案聯合鉑類藥物可進一步提高治癒率，但需注意的是聯合鉑類藥物的毒性管理（如卡鉑的骨髓毒性）【11】。從機制上看，PARP抑製劑未來將成為BRCA1/2突變患者的標準治療，但目前證據並不充分。

　　2.2　PIK3CA信號通路

　　PIK3CA基因在TNBC中突變率約為10%，最常見突變區域為編碼PI3K蛋白的α亞基區域，PI3K通路的負性調節因子PTEN缺失在TNBC中的發生率約為9.6%【12】，因此靶向PI3K通路可能是部分TNBC精準治療的方向。研究表明，在非AR亞型中聯合PI3K抑製劑和PARP抑製劑不僅能調節細胞增殖、存活和凋亡，而且能增強BRCA1/2突變的TNBC對PARP抑製劑的敏感性【13】。因此，一項PI3K抑製劑布帕利西（buparlisib）聯合奧拉帕利的臨床Ⅰ期試驗目前正在包括晚期TNBC的實體瘤中進行【14】。

　　2.3　VEGF信號通路

　　血管內皮生長因子（VEGF）信號通路在TNBC中起到關鍵性的抑制血管生成作用。貝伐珠單抗是目前唯一被批准用於治療乳腺癌的抗血管生成藥物。研究表明，貝伐珠單抗聯合紫杉類藥物或卡培他濱顯著改善TNBC患者的PFS【15-17】。此外，一些小分子酪氨酸激酶抑製劑（TKI）通過結合VEGF受體胞內區域抑制血管生成，阿帕替尼即是一類高選擇競爭性結合VEGF受體-2胞內ATP結合位點藥物，與其他小分子TKI相比具有更高的抑制血管生成活性。在二線治療後的晚期胃癌患者中，阿帕替尼顯示出較好的安全性和有效性【18】。在轉移性TNBC中，阿帕替尼單葯同樣顯示出較好的安全性和有效性【19】。因此，抗血管生成抑製劑策略也是TNBC精準治療的機遇。

　　2.4　AR受體通路

　　體內外的研究表明，TNBC中的AR亞型顯示出對AR抑製劑有較好的反應性【1】。在AR陽性晚期TNBC中一項臨床Ⅱ期試驗評估了AR抑製劑比卡魯胺（bicalutamide）的有效性和安全性，採用免疫組織化學法檢測AR核染色＞10%定義為AR陽性，接受單葯比卡魯胺治療6個月的隨訪結果顯示臨床獲益率為19%，中位PFS為12周【20】，是一項首次AR陽性TNBC患者的內分泌治療研究。隨後，一項臨床Ⅱ期試驗評估了另一AR抑製劑恩雜魯胺（enzalutamide）在晚期AR陽性TNBC中的療效，入組75例AR陽性TNBC患者，其客觀有效率為35%，平均PFS為14.7周，通過基因表達譜能檢測一種雄激素驅動基因（Dx）預測更高的臨床獲益，可能是未來精準抗AR受體治療的研究方向【21】。同時細胞系研究中的AR受體亞型的TNBC富含PIK3CA活化突變，對AR抑製劑和PIK3CA抑製劑雙重敏感，恩雜魯胺聯合PI3K抑製劑他塞利西（taselisib）治療AR陽性TNBC患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗正在進行中。

　　儘管理論上靶向AR的內分泌治療前景廣闊，但要作為常規臨床實踐仍需要更高級別循證醫學證據。未來該領域亟待解決的問題是尋找預測抗AR抑製劑療效的生物學標誌物以指導臨床實踐。

　　2.5　免疫檢查點抑製劑

　　由於基因組不穩定性和腫瘤突變負荷導致TNBC有較強的抗原性，另外TNBC中的TIL【22】、PD-L1【23】和mRNA【24】表達均較其他乳腺癌亞型高。因此，免疫治療被認為是TNBC一個重要的治療手段。

　　近期報道顯示免疫檢查點抑製劑在TNBC中具有良好活性，在Ⅰ期臨床試驗中27例PD-L1表達陽性的TNBC患者接受PD-1單克隆抗體培布羅珠單抗（pembrolizumab）單葯治療後客觀有效率為18.5%，平均PFS為17.9周，另有7例患者疾病達到穩定【25】。另一項Ⅰ期臨床試驗表明，21例可評價的PD-L1陽性TNBC患者接受PD-L1單克隆抗體阿特珠單抗（atezolizumab）治療後客觀有效率為33%，所有患者均在6周內可評價療效【26】。正在進行中的GP28328研究對24例晚期TNBC患者行白蛋白結合型紫杉醇聯合阿特珠單抗治療後，一線解救治療的客觀緩解率為46%，二、三線治療的客觀有效率分別為22%和40%。

　　上述研究證明免疫治療對多線治療後的晚期TNBC患者療效可觀。目前全球正在進行的免疫檢查點抑製劑的研究將逐漸解決有關最佳的免疫治療適宜人群、預測療效的生物標誌物的篩選，以及最佳的用藥順序等問題，相信將為TNBC患者帶來更加獲益的精準免疫治療。

　　3　結語

　　與其他亞型的乳腺癌相比，雖TNBC整體預後較差，更易發生內臟及中樞神經系統轉移，但精準醫療模式的發展將為提高TNBC預後提供機遇。通過高通量測序技術和基因組學技術將進一步對TNBC某些基因驅動的疾病進行細分，靶向這些基因實現TN-BC患者精準治療，如BRCA1/2突變給予鉑類藥物和PARP抑製劑、AR受體陽性給予AR拮抗劑、PD-1/PD-L1陽性給予免疫檢查點抑製劑的治療。未來在精準全程管理理念的指導下，化療、內分泌、靶向、免疫治療將可能成為TNBC患者的標準治療模式。

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原文參見：中國腫瘤臨床. 2016;43(24):1074-1077.


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