肺癌個體化治療，你知道多少？

06-29

　　精準治療時代，肺癌的個體化治療，具體有哪些，又有哪些局限性？

　　作者丨小醫lisa

　　來源丨醫場

　　肺癌的發病率、死亡率居高不下，其研究進展日新月異，是研究領域兵家必爭之地，熟悉其治療發展趨勢，是臨床醫師和基礎研究人員的必備技能。本文初步介紹肺癌個體化治療的基本框架，具體內容將會在後續文章中詳細展開。

　　個體化治療是發展趨勢

　　肺癌分為兩類，小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)，後者包括腺癌、鱗癌和大細胞肺癌等亞型。其中小細胞肺癌佔比約20%，腺癌、鱗癌和大細胞肺癌分別佔比35%、30%、10%。

　　肺癌是各種肺部惡性腫瘤的統稱，是一組異質性極強的疾病群。在不同個體、或同一個體在不同的狀態下，這類疾病具有不同的基因和蛋白表達譜，而這些特異性極強的基因和蛋白表達譜決定了肺癌患者具有不同的個體特徵。

　　由於肺癌的生長部位、TNM分期、病理分型、基因分型、副癌綜合征較為複雜，加之患者的年齡、體力狀況評分（PS評分）、合併症等個體差異，其臨床表現、治療原則各不相同。

　　目前第三代化療藥物聯合鉑類的雙葯化療方案，提高了晚期非小細胞肺癌患者的總生存期，但其療效已達平台，很難有突破性的進展。隨著分子生物學、藥物基因學及高通量測序技術的發展和普及，個體化治療是必然趨勢。

　　肺癌的個體化治療策略是綜合呼吸內科、胸外科、腫瘤科、影像科、病理科及生物信息學等多學科的綜合治療。隨著一代和二代測序技術的普及，肺癌的診斷和治療將會在分子層面進行。

　　肺癌的個體化治療進展

　　肺癌的個體化治療是基於多個學科的綜合治療，包括手術、放療、靶向治療、免疫治療、化療等方面。

　　個體化外科治療

　　遠處轉移是肺癌患者術後死亡的主要原因。以手術切除並進行輔助治療的pN2期患者為例，其術後遠處轉移的發生率（70%）遠遠高於局部複發率（17%-41%）。儘早發現微轉移證據，及時採取靶向藥物或新輔助化療，可以顯著延長肺癌患者的生存期。

　　外周血微轉移對判斷肺癌微轉移有重要意義。檢測外周血的循環腫瘤細胞（CTCs）、microRNA可以判斷有無外周血微轉移。外周血CTCs檢測便於反覆取材、動態監測，可以為手術聯合藥物治療提供依據，並且精確判斷預後。

　　個體化放療

　　肺癌的個體化放療立足於精準的定位技術和影像學技術。解剖影像在形態上提供了高清晰圖像，分子影像在功能上提供了生物學信息。生物分子示蹤劑能夠檢測病灶代謝、增值、凋亡情況，再輔以放療軟體的技術提升，這可能是放療個體化的發展趨勢。

　　個體化化療

　　實驗室中已經明確多種化療藥物的作用靶點，技術上可以通過檢測肺癌化療的生物標誌物判斷其治療效果。

　　切除修復交叉互補基因1（ERCC1）可能預測NSCLC患者對鉑類藥物的敏感性；核苷酸還原酶M1（RRM1）可能預測吉西他濱治療作用；胸苷酸合成酶（TS）可能預測培美曲塞的化療效果。但是，該生物標誌物是否能有效應用於臨床，仍需要大量RCT證實。

　　個體化介入治療

　　多數肺癌晚期的患者喪失手術機會，且部分患者在傳統放化療的治療中獲益較少，尤其一部分患者存在大氣道狹窄或梗阻、氣管食管瘺等情況，藥物治療很難緩解癥狀。

　　介入治療操作相對簡單、併發症少、重複性強、近期效果明顯、患者易接受，可以明顯改善患者的癥狀，應用前景看好。但是，由於介入治療的遠期效果不理想，它不能替代手術、放化療和靶向治療等基本治療手段。

　　肺癌的介入治療包括血管性介入治療（支氣管動脈灌注化療、支氣管動脈栓塞化療等）和非血管性介入治療。非血管性介入治療主要包括以下幾種：

　　（1）腫瘤局部組織消融，包括熱消融（射頻消融、微波、激光、高頻電刀、氬氣刀等）和冷凍治療（包括氬-氦冷凍）；

　　（2）氣道機械擴張（經氣管鏡支架植入、球囊導管擴張）；

　　（3）腫瘤局部藥物注射；

　　（4）近距離放療（放射性粒子植入、後裝放療、緩釋化療粒子植入）。

　　靶向治療

　　基因突變是肺癌發生髮展的主要因素，包括驅動基因突變和過客基因突變。驅動基因突變的類型包括突變、擴增或染色體重排，其突變造成細胞無限增殖，並導致腫瘤的發生、侵襲和轉移。有效的抑制驅動基因突變可以使腫瘤得到緩解，這是靶向治療的理論基礎。

　　在中國，80%以上的晚期肺腺癌有明確的驅動基因突變，主要包括EGFR、HER2、ROS1、c-MET、ALK、K-RAS、RET、PIK3CA、BRAF、MEK1、AKT1、N-RAS。其中80%以上的基因突變有明確的靶向藥物可以選擇。

　　63%的肺鱗癌也已經發現驅動基因，主要包括FGFR1擴增（25%）、PTEN突變（17%）、PTEN缺失（8%）、K-RAS突變（2%）、PIK3CA基因拷貝數增加（33%）。需要注意的是，45%的肺鱗癌常表現為由多條信號通路形成的分子網路異常或多個驅動基因突變，其遺傳學改變更為複雜。

　　SCLC的驅動基因研究也已逐漸開展，但尚未發現有效的靶向藥物。

　　得益於高通量測序技術的發展，對肺癌組織樣本的檢測不應僅僅滿足於基因組學，還應逐步探索蛋白組學甚至其他相關分子的檢測，這將是肺癌研究的下一個熱點。

　　個體化免疫治療

　　氣管上皮細胞突變造成細胞表達突變蛋白，形成新生多肽和新生抗原表位，這些新生抗原表位即是肺癌個體化免疫治療的作用靶點。針對抗原的靶向免疫治療已開展大規模臨床試驗，期待其能夠逐漸應用於臨床。

　　主要抗原靶點有：MAGE-A3抗原、MUC1抗原、殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR）、神經細胞粘附分子CD56、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）、程序性細胞死亡因子-1（PD-1）及其配體PD-L1/2。

　　肺癌研究的局限性

　　肺癌個體化治療的突破性進展使得肺癌逐漸成為慢性疾病，但仍然存在很多問題。

　　耐葯基因的出現

　　隨著肺癌患者生存期的延長，靶向藥物出現耐葯，如何克服耐葯成為急需解決的問題。

　　靶向治療發展道路漫長

　　肺癌是一種複雜的分子網路系統，理論上多靶點藥物可能更具優勢，但目前研究尚缺乏令人滿意的結果；K-RAS等基因突變尚無有效的靶向藥物；抗腫瘤血管生成治療藥物也未取得有效的治療效果；肺癌免疫治療一直備受冷落。

　　高通量測序技術的數據處理能力有限

　　高層次生物信息技術人員缺乏，限制了腫瘤研究的進展。

　　參考文獻

　　1. 楊拴盈教授《肺癌個體化治療》，人民衛生出版社。

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