骨質疏鬆症治療新標準、新選擇： 阿侖膦酸鈉維生素D3複合製劑研討會報道

阿侖膦酸鈉（福善美）是首個獲得美國食品與藥物管理局（FDA）批准用於防治絕經後骨質疏鬆症的雙膦酸鹽類藥物，也是第一個被美國FDA批准用於治療男性骨質疏鬆症的藥物。繼阿侖膦酸鈉之後，第一個抗骨質疏鬆藥物與維生素D3的複合製劑——阿侖膦酸鈉維生素D3片（福美加）今年在中國上市。

圖1 朱漢民教授

2012年7月26日，阿侖膦酸鈉維生素D3複合製劑中國研討會在上海舉行。復旦大學附屬華東醫院朱漢民教授（圖1）擔任大會主席，美國紐約西奈山醫學院教授愛普斯坦（Epstein）教授（圖2）與上海交通大學附屬第六人民醫院章振林教授（圖3）對阿侖膦酸鈉及維生素D治療骨質疏鬆症效果等相關熱點話題進行了詳細介紹。現將報告精要內容整理如下，與讀者共享。

圖2 Epstein教授

圖3 章振林教授

骨質疏鬆症：古老而不容忽視的疾病

Epstein教授介紹，骨質疏鬆症是一種古老的疾病，早在十五世紀的著名畫家卡爾帕喬就在其作品中對骨質疏鬆症患者進行了刻畫。骨質疏鬆症是以骨強度下降、骨折風險升高為特徵的骨骼疾病，可導致患者活動受限、腹部受壓而出現食欲不振、肺功能下降、睡眠障礙等癥狀。其中，骨折是骨質疏鬆症最嚴重的併發症。與創傷性骨折相比，骨質疏鬆性骨折以其居高不下的發病率和死亡率威脅著人類的健康。

2000年美國數據表明，每年約有150萬人被確診為骨質疏鬆症，遠超過乳腺癌（20萬例）和心臟病（30萬例）確診患者數量。2010年有學者對6個主要歐洲國家的骨質疏鬆症數據進行分析，結果發現，在250萬例骨質疏鬆性骨折患者中，3.4萬例患者死亡，其中50%的死亡發生在患者髖部骨折後1年內。

骨質疏鬆症防治工作與心血管疾病防治工作一樣，對於人類健康具有深遠影響。然而，目前骨質疏鬆症治療現狀令人擔憂：僅有3%~5%的髖部骨折患者被診斷為骨質疏鬆症並接受相應治療；僅有3%的腕部骨折患者接受了骨密度檢測；僅有12%的椎體骨折患者獲得了明確診斷，而治療率只有2%。

阿侖膦酸鈉：提高骨質量與降低骨折風險並重

骨質疏鬆症綜合治療策略包括提高骨密度，預防跌倒，增加適量體力活動/運動，並補充合理的營養。抗骨質疏鬆藥物主要從刺激骨形成、抑制骨重吸收兩個方面對疾病的病理狀態進行干預。阿侖膦酸鈉是首個獲得FDA批准用於防治絕經後骨質疏鬆症的雙膦酸鹽類藥物，也是第一個被FDA批准用於治療男性骨質疏鬆症的藥物，不乏大量A級臨床研究證據，證實其在提高骨質疏鬆症患者骨質量、降低骨折風險方面具有明顯優勢。

骨折發生率是目前觀察骨強度的最佳臨床指標。現有證據表明，阿侖膦酸鈉具有明確的預防骨折作用。一項針對骨質疏鬆症患者的研究表明，無論受試者是否有骨折史，服用阿侖膦酸鈉治療1年即可使癥狀性脊柱骨折風險降低59%，治療3~4年可降低髖部及脊柱骨折風險達50%。

FIT研究是一項多中心、雙盲、安慰劑對照研究，評估了3658例絕經後女性服用阿侖膦酸鈉或安慰劑的抗骨折效果。結果顯示：治療第18個月受試者髖部骨折風險顯著降低63%；既往有骨折史患者服用阿侖膦酸鈉3年後，新發椎體骨折相對風險下降了47%，新發2處或2處以上椎體骨折的相對風險下降高達90%。

一項納入6項隨機對照臨床研究的薈萃分析進一步對阿侖膦酸鈉降低絕經後低骨密度女性髖骨骨折風險效果進行了評估。結果證實，阿侖膦酸鈉對髖部骨折的預防作用在各項研究結果中具有一致性，患者總體骨折風險下降達55%（P=0.0008）。此外，多項薈萃分析對多種抗骨質疏鬆藥物進行比較，均證實阿侖膦酸鈉具有顯著降低（非）椎體骨折風險的作用。

研究表明，唑來膦酸同樣具有類似的預防臨床（再）骨折作用，但靜脈輸注雙膦酸鹽藥物的安全隱患日漸暴露，主要表現在注射後的急性反應。唑來膦酸最常見的不良反應包括發熱、肌痛、流感樣癥狀等。腎功能一過性下降、腎功能衰竭、藥物性肝損傷、呼吸困難等不良反應也有報道。與之相比，口服阿侖膦酸鈉總體安全性及短期安全性均優於注射唑來膦酸。

維生素D：骨質疏鬆症防治的基礎

維生素D有很多重要的生理功能，包括增強肌肉力量、維持軀體平衡、促進機體對鈣的吸收、促進胰島素分泌等。維生素D還可調節腫瘤細胞與機體免疫系統的反應性。日光是人體補充維生素D的重要來源，飲食吸收比例較小。然而，隨著患者年齡增長，皮膚通過光照合成維生素D的能力下降，加之對補充維生素D的依從性不佳，絕經後女性存在維生素D缺乏風險。循證醫學證據表明，髖部及股骨頸骨折的患者其骨密度低下，並伴有低維生素D水平和繼發性甲狀旁腺功能亢進。

2004年發表於《美國醫學會雜誌》的一項薈萃分析顯示，與對照組相比，普通維生素D可使骨質疏鬆症患者跌倒風險降低22%。2011年2項前瞻性臨床研究結果表明，在接受雙膦酸鹽藥物治療平均18個月或63個月的絕經後女性中，血清25-羥維生素D[25（OH）D]水平＞33 ng/ml者獲得理想藥物療效的機會分別是血清25（OH）D水平＜33 ng/ml者的7倍和4.5倍。由此可知普通維生素D在骨質疏鬆症的防治中非常重要，骨質疏鬆症患者或高危人群對普通維生素D治療的依從性可直接影響骨質疏鬆防治效果。

需要強調的是，大多數患者服用普通維生素D即可獲得上述療效。國際上，活性維生素D用於治療腎功能衰竭患者。

阿侖膦酸鈉+維生素D3：為骨質疏鬆症治療帶來新選擇

阿侖膦酸鈉維生素D3複合製劑已在中國上市。阿侖膦酸鈉維生素D3複合製劑保持了阿侖膦酸鈉的明確療效，有效改善患者25（OH）D水平，且安全性良好，服用方便（每周1次，每次1片），患者對其治療依從性高。該複合製劑的問世為骨質疏鬆症治療帶來了新機遇，將為改善骨質疏鬆症患者治療現狀、提高療效和依從性提供全新的選擇。

證據表明，與阿侖膦酸鈉及維生素D單用相比，二者聯用的生物利用率與之相當。此外，阿侖膦酸鈉維生素D3複合製劑能顯著升高骨質疏鬆症患者25（OH）D水平，證據來自於一項為期15周的多中心、隨機、雙盲研究。該研究納入700餘例男性及絕經後女性骨質疏鬆症患者，治療15周後複合製劑組血清25（OH）D水平達到25 ng/ml者較單用阿侖膦酸鈉組升高95%（圖4）。

圖4 與阿侖膦酸鈉相比，阿侖膦酸鈉維生素D3複合製劑

使血清25(OH)D達25~30 ng/ml 以上的患者更多

骨質疏鬆症臨床診療策略

章振林教授介紹，骨質疏鬆症治療目標為：預防骨折；保持骨量或使骨量增加；改善骨折和骨骼畸形導致的癥狀；最大限度改善骨骼功能。骨質疏鬆症初診患者應接受骨密度，胸、腰椎正側位X線，肝腎功能，骨轉換指標等必要檢測。對於50歲以上男性或絕經後女性具有如下一項則需要接受藥物治療：髖部或脊柱骨折；股骨頸或腰椎雙能X線吸收測定法（DXA）提示骨質疏鬆或提示低骨量。臨床將T值達到-2.5作為骨質疏鬆干預閾值，卻往往忽視了對低骨量人群的藥物干預。事實上，約有50%脆性骨折發生於骨量減少人群。

骨質疏鬆療效評估監測內容包括疼痛等癥狀、活動功能及生活質量的改善，骨密度檢測，骨轉換生化指標。章教授指出，骨密度監測對於療效評估具有重要意義，但治療後骨密度沒有變化或輕微下降並不能說明藥物治療失敗，臨床應對原因進行深入分析，如患者體重是否有改變，是否存在其他伴發疾病，患者藥物治療依從性如何，是否補充足量鈣和維生素D等。

主席觀點

朱漢民教授談道，骨質疏鬆症是臨床不容忽視的疾病。與診斷相比，規範治療、定期隨訪、合理評估治療藥物的有效性及安全性成為有效控制骨質疏鬆症疾病發展的關鍵環節，應引起臨床醫師足夠重視，而提高患者治療依從性無疑將治療規範化提高到新的高度。

抗骨質疏鬆藥物，不論口服製劑還是靜脈用藥均各有利弊，如何選擇需要臨床根據患者具體病情進行個體化處理。同時，朱教授也提醒臨床醫生，世界衛生組織制定的合理給葯途徑原則是「能口服的不肌肉注射，能肌肉注射的絕不靜脈注射」。

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