中國幹細胞研究與產業化現狀分析(轉載) (2011-04-07 12:57:46)

中國幹細胞研究與產業化現狀分析(轉載)(2011-04-07 12:57:46)標籤：幹細胞雜談分類：行業分析1，前言一場規模空前的學術會議"２００７上海國際幹細胞研討會"11月６日在上海科學會堂舉行，來自中國、美國、德國等２０多個國家和地區的近５００名代表出席此次盛會。會議重點圍繞六方面展開討論，其中包括：成體幹細胞；胚胎幹細胞；幹細胞微環境(Niche)和調節；幹細胞重編程、表觀遺傳學與克隆；幹細胞定向誘導分化；以及幹細胞研究的倫理準則、國際合作及論文發表。《CellStemCell》（《細胞•幹細胞》）的資深主編和《Nature》（《自然》）／《NatureReportsStemCells》的編輯將做大會報告，並在會議期間與國內學者進行交流。《CellResearch》（《細胞研究》）將以增刊形式發布論文摘要集。與會專家普遍認為，此次研討會將有力促進中國幹細胞研究的國際合作，提升中國幹細胞研究在國際上的地位和影響，推動中國的幹細胞研究工作。而這次會議也使人們的目光聚焦在將會給現代醫學帶來革命的——幹細胞研究及產業化方面。2，中國幹細胞研究現狀在這場前景極其誘人的國際競爭中，我國反應較快。據專家介紹，在我國，綜合性幹細胞研究雖然剛剛起步，但已和世界水平取得了同步發展。例如，由北京大學醫學部等組建的北京大學幹細胞研究中心，在用於臨床的幹細胞研究方面正取得突破性進展。北京大學醫學部已將幹細胞研究列為「十五」期間的三大重點建設項目之一，並投入500萬元建設相關研究中心。該中心目前正在建立非病毒轉化的角膜幹細胞體外培養體系，並已著手建立人胚胎幹細胞系以及包含人體各種組織的成體幹細胞庫，在以幹細胞技術治療肝病、糖尿病等方面已取得了初步突破。此外，還將把同樣前沿的物理學「光鉗」技術和納米技術等應用到幹細胞研究中去。另外，中國軍事醫學科學院的研究人員發現了「人胚胎幹細胞分泌素」。經過內地、台灣地區兩萬病例的臨床應用後，這項成果不久前在中、美兩國科學院聯合舉辦的「中美前沿科學研討會」上正式向全世界發布。人胚胎幹細胞分泌已被證實的功效有：刺激骨髓造血；刺激紅細胞增生，可用於再生障礙性貧血的治療；刺激白細胞再生，可綜合提高人體免疫力，可望用於艾滋病的治療；可以改善腦組織代謝功能，加快腦血管意外後遺症的恢復等。中國醫學科學院血研所趙春華等在人多種胚胎組織如胰腺、骨髓、肝臟、皮膚、骨骼肌和肺等中分離出具有多系分化潛能的原始幹細胞，在適當條件下可向脂肪細胞、成骨細胞、軟骨細胞、內皮細胞、肝臟樣上皮細胞、神經細胞及造血細胞分化；將其輸入接受超致死劑量射線照射的受體小鼠，可重建受體小鼠的造血功能；並可在小腸、肝、肺、皮膚及造血等多種組織中分化和再生；分離獲得的Ｆｌｋ１＋ＣＤ３１－ＣＤ３４－細胞具有高度的分化潛能，在體內不僅參與造血重建及微血管損傷的修復，而且還能分化為氣管、肺、消化道上皮細胞以及肝細胞等。上海交通大學醫學遺傳研究所黃淑幀等將新鮮人臍帶血中分離和純化的Lin-CD34+CD38-造血干／祖細胞通過宮內注射移植到胎山羊體內，成功建立了山羊／人幹細胞嵌合體，為評估人造血幹細胞長期移植存活、擴增和分化提供了一種大動物模型，也為組織損傷的修復、異種器官移植、免疫耐受性和產前治療的研究等提供了極好的技術平台。由中國中西醫結合學會徐榮祥教授領導的科研小組對外宣布他們研究多年的這一實驗成果。這項實驗是從小鼠體內取出胃壁和腸壁的組織細胞放在體外培養，利用特別組合的生命營養物質，使這些細胞持續分裂，克隆並持續增殖合成新的胃、腸組織。利用原位幹細胞複製胃腸器官組織的新成果應用於臨床，能讓受到損傷的胃腸粘膜及時得到修復，也能使胃腸疾病患者免去手術的痛苦，這項生命科學新技術剛剛在美國申請了專利。我國在「治療性克隆」研究領域獲得重大突破，「治療性克隆」課題被列為國家級重點基礎研究項目。整體目標是，用病人的體細胞移植到去核的卵母細胞內，經過一定的處理使其發育到囊胚，再利用囊胚建立胚胎幹細胞，在體外進行誘導分化成特定的組織或器官，如皮膚、軟骨、心臟、肝臟、腎臟、膀胱等，再將這些組織或器官移植到病人身上。利用這種方法，將從根本上解決同種異體器官移植過程中最難的免疫排斥反應，同時還使得組織或器官有了良好的、充分的來源。上海中心創建的三種技術路線方法，即「體細胞克隆哺乳動物的製備方法」、「獲得治療性克隆植入前的製備方法」以及「用於治療性克隆的人體細胞組織器官保存方法」均已收到國家知識產權局同意專利申請的受理通知。去年，我國青年創傷外科專家付小兵等率先在國際上報告了人體表皮細胞存在逆分化現象，即表皮細胞可逆分化轉變為表皮幹細胞，這一重要發現對揭示人體衰老的奧秘以及對創傷、難治性皮膚病等的臨床治療具有重要意義。由西北農林科技大學率領的科研小組第6次從人胚胎幹細胞分化誘導得到心臟跳動樣細胞團，這是我國在人類胚胎幹細胞克隆領域獲得的唯一此類細胞團。與此同時，國內像天津血液研究所、上海市第二人民醫院等，在血液幹細胞研究上也有比較突出的成就，目前正在加緊開展其他應用的研究。北京中關村生命科技園也正將幹細胞研究列為首批入園的九大項目之一。可以說，用於臨床的幹細胞研究，在我國正受到廣泛的重視，多家著名醫療和藥物研究機構涉足其間，由於幹細胞研究的關鍵技術只是在最近三年才取得重大突破，我國幹細胞研究和發達國家相比差距還不是很大，幹細胞生物工程成了我國與西方國家「起跑點」最接近的重大科學領域，相信在不久的將來，完全有可能走在世界前列。3，問題3，1，專利申請不足，研究處於弱勢各國在幹細胞領域的知識產權優勢，主要反映在專利上。至今，全世界已有2000多項關於幹細胞的專利申請，其中有五分之一是關於胚胎幹細胞的申請。這些專利申請主要是發明專利，實用新型和外觀設計專利很少。由於涉及倫理問題，所以關於人類胚胎幹細胞的專利申請授權較少。發明的主題可以分為兩大類，一類是幹細胞本身的專利申請，另一類是相關方法的專利申請。對於物質或產品專利的保護力度比方法專利的保護力度強。截至2004年7月30日，世界範圍已公開或公布的人類胚胎幹細胞相關專利申請數量共有220項，來自美國的申請最多。在整個幹細胞領域，美國也佔據明顯的知識產權優勢。截至2003年，我國國家知識產權局已公開收到涉及人體胚胎幹細胞的申請有15項，全部處於審查過程當中，尚未有申請獲得專利權。而這15項關於人類胚胎幹細胞的專利，只有3項是國內單位申請的。我國在胚胎幹細胞的專利申請方面，處於弱勢地位。人類胚胎幹細胞研究是在1998年人胚胎幹細胞成功建系後才得以快速發展的，該領域尚以基礎研究為主，所以我們僅分析1998年以後國內外胚胎幹細胞的研究成果。1998年至2003年，關於幹細胞、胚胎幹細胞、人類胚胎幹細胞幾個方面，中國作者發表的被SCI收錄的論文數量及中文文獻數量都只佔整個幹細胞研究領域很小的一部分。關於胚胎幹細胞研究，統計SCI收錄的中國作者發表的論文所在期刊的影響因子分布，這些文獻主要分布在影響因子較低的期刊，影響因子分布在5以上的論文，只有3篇。目前在美國NIH註冊的人胚胎幹細胞系中，美國本土擁有20株，瑞典24株，以色列8株，印度6株，其他分布在澳大利亞和韓國。中國國內由於種種原因，還沒有註冊。雖然，近年來我國在動物克隆和人類造血幹細胞研究領域有所發展，但是總體水平偏低，競爭力較弱。在人類胚胎幹細胞領域，我國的研究力量和研究水平較國外還有一定的差距，處於劣勢。3，2，缺乏真正鼓勵科技產業創新的環境中國雖然有幹細胞資源和技術人才豐富等優勢，但尚缺真正鼓勵科技產業創新的環境。例如，公眾對臨床有效的技術比較容易接受，但對處在臨床試驗階段以及尚未經臨床驗證的技術和產品的認識無法把握，需要相關專家和國家有關部門的解釋和引導幫助。由於是新興產業，全世界都還沒有完善的管理法規。因此，影響幹細胞產業化的因素太多。任何媒體的評論、專家個人的學術見解、管理機構的行政干預都可能影響產業化進展。如自體幹細胞庫技術這一在發達國家早已普遍開展的工作在我國發展之艱難，足以說明幹細胞技術要在中國形成真正的產業恐怕還有多道難關要度過。一方面，一些企業看到幹細胞技術的前景，雖然缺乏必需的技術力量也紛紛上馬，他們從籌劃資金和開拓市場出發，有時會有意無意地做一些誇大宣傳，造成一些負面影響。另一方面，媒體也關注幹細胞產業，不時發表一些專家個人的見解。作為新興學科，學科領域內外的專家總體上是肯定的、支持的，但對個別問題存在分歧也是學術上正常的事情，科學的發展本身就需要爭鳴。然而，幹細胞這一產業太敏感了，不同觀點的發表必定引起這一新興產業的波動起伏。幹細胞產業的開拓創新實在太難了，因此迫切需要國家相關法律法規的出台和政策支持，也需要社會輿論和業內專家學者的理解和扶持。4，幹細胞產業的特點4，1，對科學研究和技術應用影響深遠，產業前景廣闊幹細胞生物學的研究與應用是生命科學極其重要的組成部分，該領域的發展必將給生物醫學領域帶來深刻的變革。幹細胞研究除了在細胞治療、組織器官移植、基因治療中具有重要意義外，還將在新基因發掘與基因功能分析、發育生物學模型、新葯開發與藥效、毒性評估等領域產生極其重要的影響。幹細胞尤其是胚胎幹細胞研究在醫學領域中潛力巨大。科學家預測，如果此項研究進展順利，在不久的未來，糖尿病、肝病、血液病、老年痴呆症的有效治療方案將進入臨床。據有關機構預測，全球幹細胞醫療在近年的潛在市場大約為800億美元，如果將藥物等有關的產業計算在內，2020年前後的全球市場規模可達每年4000億美元。面對巨大商機，國外許多高風險投資金融機構紛紛介入，短短兩年，已有數十家以幹細胞研究應用為主體的生物公司在美國成立或上市，成為生物工程製藥行業的主角之一，具有幹細胞概念的股票一路飆升。資料顯示，多數國家進行的相關研究，都集中在糖尿病、帕金森氏綜合症、老年痴呆症、重症肝炎、角膜病和組織工程領域。4，2，研究發展迅速，產業形成和發展的關鍵技術亟需突破和完善幹細胞領域的相關研究的快速發展，已成為生物醫學領域的一大研究熱點。近年來，胚胎幹細胞的分離純化、性能研究、培養擴增、誘導分化和成體幹細胞的可塑性等有了突破性進展。1998年，美國威斯康新大學的湯姆森等在美國《科學》雜誌報告說，他們成功地使人類胚胎幹細胞在體外生長和增殖，建立了人的胚胎幹細胞系。與此同時，吉爾哈特等分離人的原始生殖細胞建立了胚胎生殖細胞系。該項成果在1999年被《科學》雜誌評為世界十大科技進展的榜首。同年，美國科學家在《美國科學院院刊》上報告：小鼠肌肉組織的成體幹細胞可以「橫向分化為血液細胞」。此後，世界各國科學家相繼證實，成體幹細胞，包括人類的成體幹細胞具有可塑性。人類胚胎幹細胞的體外建系獲得成功和成體幹細胞的可塑性的發現，是幹細胞領域具有里程碑意義的兩大進展。此後，人類幹細胞的培養擴增、誘導分化等都取得突破性進展。目前，利用人或動物的幹細胞移植治療糖尿病、帕金森氏綜合症等疾病，已在動物模型取得一定治療效果。利用胚胎幹細胞分化成組織工程用的組織器官也取得令人振奮的進展。2004年2月《科學》雜誌報道，漢城國立大學和美國密歇根州立大學等機構合作，從卵丘細胞內提取出細胞核，然後將其植入去除了細胞核的同一位婦女的卵細胞內，成功地克隆出人類早期胚胎，並從中提取出胚胎幹細胞。這些新學科和新技術向幹細胞研究與應用的滲透，使我們有望揭示幹細胞維持自我更新的分子基礎、其跨細胞譜系或跨胚層多向分化的調控機制、以及哪些基因決定著體細胞的「基因重編程」等一系列更深層的問題，從而使組織或器官的修復和替代這一「夢想」最終成為現實。儘管人們對胚胎幹細胞的認識和利用已有了長足的進步，但仍存在一系列懸而未決的問題或發展中的「路障」。4，3，哺乳動物幹細胞研究為基礎，幹細胞來源的產品在再生醫學中扮演重要角色人類幹細胞研究是在哺乳動物幹細胞研究的基礎上發展起來的。由於研究條件限制和倫理問題，動物幹細胞研究一直是人類幹細胞研究的基礎。目前，人類幹細胞領域取得的進步，都是由動物幹細胞研究發展而來，在動物實驗取得成功後再應用於人類幹細胞。早在1981年英國劍橋大學的Evans和Kaufman用延緩著床的胚泡，美國加州大學舊金山分校的Martin用條件培養基，分別成功地分離、體外培養了小鼠的胚胎幹細胞。而直到1998年，人類胚胎幹細胞和胚胎生殖細胞的建系才取得成功。核酸和蛋白質等生物大分子的本質是化合物，而細胞則是生命活動的基本單位。具有生命活性的細胞作為廣泛應用於治療的產品將使醫療質量發生飛躍。組織器官的損傷和功能衰竭是人類所面臨的一大健康難題，完美地修復或替代因疾病、戰傷、意外事故或遺傳因素造成的組織、器官或肢體的傷殘一直是人類的夢想，也是難以攻克的醫學高峰。科學家們在經過長期的探索和努力之後，最終把目光落在這兩類幹細胞上。目前，科學家們致力於尋找利用幹細胞的複製和分化來取代受損細胞或組織的方法，這已成為幹細胞應用的主要方向。幹細胞的研究與應用將有可能實現完美修復損傷組織和器官的夢想。4，4，科技創新是產業發展的核心，倫理道德上的衝突長期存在幹細胞產業的發展，尤其要發展到利用胚胎幹細胞獲得移植用的組織和器官的時期，還需要一段研究歷程。幹細胞產業的發展還需要分子細胞生物學、生物力學、生物材料學三大學科的支撐、交叉、滲透和發展，新興的幹細胞產業將極大程度上依賴於多學科的進步和技術的提高。所以，科技創新是幹細胞產業發展的核心。儘管人胚胎幹細胞有著巨大的醫學應用潛力，但圍繞該研究的倫理社會問題也隨之出現。這些問題主要包括胚胎保護、生命的界定、人的定義以及人胚胎幹細胞的來源、克隆問題、嵌合體問題、科研規範、人體商業化問題以及可能帶來的社會效果。5，出路5，1，技術突破雖然我國較幹細胞研究領先的國家有較大差距。但也應看到，幹細胞研究的關鍵技術只是在最近5年才取得重大突破，人類幹細胞產業化發展在國外和我國都剛剛起步。我國幹細胞生物學研究已有一定的基礎，是我國與西方國家「起跑點」最接近的重大科學領域之一。中國在胚胎幹細胞技術研究方面已經有了比較好的開始。上世紀80年代，我國老一輩科學家就開始了哺乳動物胚胎幹細胞的研究。姚鑫院士從癌胚抗原和癌胚關係出發，開展了小鼠胚胎癌細胞和胚胎幹細胞的研究，建立了許多細胞系和克隆株。此後，繼續進行定向誘導分化、轉基因、小鼠胚胎生殖細胞和胚胎幹細胞的全能性問題等研究。並開展了豬胚胎幹細胞和胚胎生殖細胞的建系研究，完成了胚胎生殖細胞的建系任務。北京大學、協和醫科大學、上海第二醫科大學和軍事醫學科學院等單位在造血幹細胞研究和成體幹細胞建庫等方面已有相當的基礎，並積累了大量經驗。中國政府十分重視並大力支持有關研究院所與學校積極開展幹細胞研究工作，已在北京、上海、天津分別成立幹細胞研究中心。目前，已形成的幹細胞權威研究機構包括北京大學幹細胞研究中心、中國軍事醫學科學院幹細胞中心、中科院上海生命科學研究院、上海第二醫科大學和中國醫學科學院血液學研究所等。中國科學家已經成功地克隆出山羊、牛和大鼠。2002年，英國《自然》雜誌以《東方興起幹細胞研究》為題，用長達3頁的篇幅發表新聞特寫，盛讚中國在該領域的研究。2003年，盛慧珍教授領導的研究小組使用兔卵做為受體卵進行人體細胞核移植，並且使用這個方法成功地建立了人胚胎幹細胞系。盛慧珍等人的論文在《細胞研究》發表後，引起國內外研究領域的廣泛關注。《自然》雜誌為此刊發評述性新聞，認為中國科學家創造的種間細胞融合方法為人胚胎幹細胞研究提供了新途徑。5，2，產業起步幹細胞技術的快速發展以及在人體發育、衰老和疑難疾病治療等方面的潛在的巨大的功效，使得幹細胞近年來備受世界各國科學家矚目，人們更是期待著幹細胞技術能很快走出「深閨」實現產業化，形成可為臨床應用的治療產品，用來重建和修復病變或衰老的組織器官。「想知道幹細胞科學的前沿在哪裡嗎？別再考慮斯坦福、坎布里奇或新加坡了，想想深圳吧。」是2006年3月美國《商業周刊》中文版上一篇文章的開頭，這篇文章重點跟蹤了深圳北科生物公司及其它正在推廣的「神經幹細胞移植」療法。目前，國內的從事幹細胞產業的主要有北京科宇聯合幹細胞生物技術有限公司、協和幹細胞基因工程公司和深圳北科生物公司、天津泰達公司等。望春花公司與中國醫學科學院中國協和醫科大學血液學研究所血液醫院、華銀投資控股有限公司共同出資組建″協和幹細胞基因工程公司，成為我國上市公司中唯一一家涉足幹細胞技術的公司，實現了資本與技術的結合。由北京大學醫學部等單位組建的北京大學幹細胞研究中心在幹細胞研究方面正在取得突破性進展。該中心正在建立非病毒轉化的角膜幹細胞體外培養體系，並已著手建立人胚胎幹細胞系以及包含人體各種組織的成體幹細胞庫，在以幹細胞技術治療肝病、糖尿病等方面已取得初步進展。6，中國在幹細胞領域的後發優勢：6，1，受宗教影響較小客觀上講，我國在幹細胞領域與西方國家的差距較其他領域小，受宗教影響也較小，而西方國家對此問題受宗教文化影響，其發展受到一定阻礙。如果能抓住機遇，加大幹細胞領域的科研投入，創造良好的科研氛圍，我國有望成為幹細胞生物技術的領先國家，這就給中國提供了一個發展良機。6，2，公眾接受程度較高基督教在我國的影響相對較弱，基本沒有因為宗教信仰而反對幹細胞生物技術的問題，問卷調查結果顯示，我國公眾對人類幹細胞研究，特別是基礎研究，表現出較強的接受度。我國是世界上人口數量最多的國家，人胚胎和其他研究材料資源相對豐富。這兩個條件使中國成為人類幹細胞研究較理想的場所——研究環境寬鬆，研究材料豐富。6，3，國家宏觀政策支持近年來，我國政府將幹細胞工程產品產業化項目列為「十五」期間國家重點發展的高新技術產業，幹細胞科研工作在國內再掀熱潮。我國雖禁止生殖性克隆，但已宣布支持治療性克隆和胚胎幹細胞研究，並且正在制定相關的管理規範。相對於發達國家因諸多因素不得不放慢這方面研究的步伐，如果我國在已有的研究基礎上，能創造良好的研究環境，抓住機遇，發揮優勢，可迅速推動我國幹細胞研究的發展。衛生部部長陳竺曾指出，幹細胞研究是當前重要的科學研究前沿。幹細胞具有全能性，有自我更新、分化為各種有功能的組織細胞器官的潛力，其中的奧秘是生命科學界乃至整個科學界關注的焦點。目前，中國在幹細胞研究領域處於一個非常好的機遇期，我們要進一步發現機遇，創造機遇，尊重科學規律，遵守科學倫理，努力推進中國的幹細胞研究工作。7 ，產業化要素與成功的商業模式7，1，建立幹細胞研究的技術平台使技術的橫向覆蓋和縱向聯絡滿足產業化的要求。為此，技術平台應該包括幹細胞的分離、純化技術，幹細胞的體外培養技術，幹細胞分化和定向誘導技術，幹細胞臨床應用技術。7，2，通過產品和技術服務形成幹細胞產業化的收入模式包括治療費收入、藥物收益、技術許可、培訓收入、生物耗材配送增值、網站服務收益、廣告收入、集成儀器出售及租賃收入、醫院綜合服務收入。7，3，產權明晰和激勵機制完善通過股權融資等形式吸引各類投資，最終完成公司IPO。7，4，爭取政府支持在財政資助、政策導向、法律法規建設上爭取得到國家和地方政府的扶持。7，5建立開放的技術和資本平台革除研究-醫院-產業相脫離的弊端，建立資源共享和團隊合作的管理機制利用中國的臨床、人才和政策優勢，參與國際化競爭與合作。7，6，確立並實現幹細胞技術的企業運行的產業化目標近期目標（3～5年）：實現幹細胞研究的技術突破，以細胞替代治療為主，形成技術服務、技術轉讓和產品收入到1億元人民幣；中期目標（8～10年）：實現幹細胞在組織替代的技術突破，新的治療技術收入達到10億元人民幣；遠期目標（15～20年以上）實現人體的「模塊化」生產，產業規模超過100億元人民幣。中國是人口大國，各種重大疾病在中國均有高發的記錄。比如，中國有300萬人等待角膜移植，重症肝病患者達3150萬人，糖尿病患者達5800萬人。幹細胞研究成果將直接造福於這些幾乎被認定的「絕症」患者，為提高全民健康水平、促進社會穩定，有著極其重要的意義。同時,利用幹細胞治療疾病必將引起醫院系統乃至整個醫藥行業的革命。8，總結中國關於人類幹細胞的研究及產業化方面，已經取得了可喜的進步及有益的探索，中國科學家與國際同行們基本處於同一起跑線上。中國的科學家及企業家完全有智慧、有能力在人類幹細胞研究及產業化實施方面，在國際上佔有自己應有的一席之地。
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