【心力衰竭】黃峻：重視我國心力衰竭的管理與藥物治療

　　慢性心力衰竭（簡稱心衰）的治療造成了全球範圍內巨大的衛生經濟負擔，對慢性心力衰竭進行疾病管理可顯著改善患者生活質量，減少醫療花費。在過去的20多年中，心衰治療概念有了根本性的轉變，已從短期的、血流動力學及藥理學措施轉為長期的、修復性的策略。β受體阻滯劑成功地應用於慢性心衰的治療，從心衰的禁忌證轉為常規治療的一部分，正是上述治療概念發生根本性轉變的範例。本期《門診》邀請南京醫科大學第一附屬醫院黃峻教授與我們共同探討我國心力衰竭的管理與藥物治療。

　　《門診》：當代治療心衰的目標不僅僅是改善臨床癥狀，提高生活質量，更重要的是阻斷神經內分泌系統的激活，阻止和延緩心肌重塑的發展，從而降低心衰患者的住院率和病死率。目前我國心力衰竭的現狀如何？治療上主要存在什麼問題？從臨床上來看，心衰的治療應該如何選擇合理的治療方案？

　　黃峻教授：我國心力衰竭（簡稱心衰）的實際患病率可能已達到2％～3％。隨著我國社會老齡化以及各種心血管疾病治療水平提高、死亡率的下降，心衰的患病率在未來十年或更長時間仍將呈上升趨勢。心衰的病死率高，其預後幾與常見的惡性腫瘤如乳腺癌、腸癌相仿。面對心衰的挑戰，中國醫師的應對仍顯得力不從心，主要問題是欠缺規範化的管理。《2014中國心衰指南》（簡稱新指南）已發表。新指南反映該領域研究的最新進展，又符合我國的國情，適合第一線醫師應用。未來幾年我們工作的重點應該是普及和推廣新指南，讓我國的心衰管理上一個新台階。

　　新指南推薦了慢性收縮性心衰（HFREF）患者的治療方案，根據這一方案，其治療步驟為：伴液體滯留的心衰患者先應用利尿劑（第一步），繼以ACEI或β受體阻滯劑（第二步），並儘快使兩葯聯用，形成「黃金搭檔」（第三步），無禁忌證患者可再加用醛固酮拮抗劑（第四步），形成「金三角」。如果這三種葯已達循證劑量，患者仍有癥狀或效果不夠滿意，且為竇性心律，靜息心率＞70次／分，LVEF＜35％，可再加用伊伐布雷定（第五步）。

　　黃金搭檔何時開始應用？新指南建議，對於輕至中度水腫，尤其住院並可作密切觀察的心衰患者，黃金搭檔可與利尿劑同時使用。這樣做使改善預後的藥物儘可能早應用，又不致產生安全性問題。不過，對於伴顯著和嚴重水腫的心衰患者，尤其門診患者還是應待利尿劑充分發揮作用，水腫消除或明顯消退後才開始應用ACEI和（或）β受體阻滯劑。

　　ACEI和β受體阻滯劑孰先使用問題：新指南明確提出，兩者哪一種先用均可以，可根據患者情況酌定。在一種藥用到小至中等劑量，且血壓穩定情況下，便可加用另一種葯。病情穩定患者兩葯亦可同時使用，儘早形成金三角。只要沒有禁忌證，醛固酮拮抗劑即可加用，形成ACEI、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑合用（金三角）的格局。這對心衰患者有利，因為這三種葯均能改善心衰患者的預後；β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑兩者都可降低心臟性猝死發生率。不過須注意不良反應，如電介質紊亂（血鉀、鎂水平升高）、血肌酐升高和腎功能損害等。克服和防止不良反應的方法是密切觀察、小劑量起始、逐漸遞增劑量，甚至將同一天藥物應用的時間交叉開來。

　　《門診》：β受體阻滯劑是治療慢性心力衰竭的有效藥物。最新頒布的《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》中，推薦β受體阻滯劑用於伴LVEF值下降的無癥狀心衰患者中。請問在心衰患者中如何應用β受體阻滯劑，其治療心力衰竭的機制是什麼？

　　黃峻教授：β受體阻滯劑治療心衰是一種獨特的機制，即發揮了「內源性生物學效應」。在衰竭的心肌細胞中，β腎上腺素能受體信號作用減少50％～60％，且心肌的β1受體功能衰竭，對交感神經刺激的反應顯著降低。β受體阻滯劑阻斷了交感神經的刺激作用，有助於使「內在化」的β1受體重新顯現出來，數量增加；還可使衰竭的β1受體恢復功能。

　　在心衰的發生和發展中交感神經系統的過度興奮起著極其重要的作用，β受體阻滯劑阻斷了交感神經系統的過度興奮，抑制了心肌重構，阻斷和逆轉了促使心衰形成和進展的心血管事件鏈。而且此種作用可轉化為改善患者預後的有益臨床結局，如降低全因病死率。顯然β受體阻滯劑對心衰的治療發揮的是一種治本的作用，此種對心肌重構、心力衰竭進展、臨床結局和預後的有益影響，稱之為「內源性生物學效應」。

　　β受體阻滯劑的藥理作用是抑制心肌收縮力，可誘發和加重心衰。這是過去此類藥物禁用於心衰的主要原因。一種藥物既有藥理作用，又有生物學效應，而且兩者對同一種疾病的治療具有截然相反的影響，這在心血管病臨床上乃至臨床醫學上都是罕見和獨特的。正是這種獨特的作用，決定了β受體阻滯劑在心衰治療中獨特的應用方法。

　　研究表明，在β受體阻滯劑起初應用的2～3周內，主要產生的是藥理作用，心衰可能加重甚至惡化，LVEF也有可能降低。但持續應用如超過2～3個月，心衰的癥狀可緩解或減輕，LVEF可上升，至4～6個月則由於發揮了「生物學效應」，心肌重構的發展可延緩或逆轉，降低臨床終點事件發生率和改善預後的有益作用可顯示出來。β受體阻滯劑上述這種很特殊的用法，其目的既要避免該葯藥理作用即負性肌力作用所致的不良反應，避免心衰加重或惡化，又要發揮該葯恢復心肌β1受體正常功能使之上調，從而改善心功能的「生物學效應」。

　　《門診》：心臟性猝死是心力衰竭死亡的主要原因，而β受體阻滯劑能降低心臟性猝死。β受體阻滯劑也能提高心衰患者生存率。請問在這兩方面，β受體阻滯劑循證醫學的證據如何？

　　黃峻教授：新指南積極推薦β受體阻滯劑的應用，將其與ACEI一起列為黃金搭檔。這是因為：β受體阻滯劑改善心衰預後的證據充分。從早期的MERIT-HF和CIBIS兩項試驗，到後來的COMET試驗、COPERNICUS試驗和卡維地洛研究等證實，β受體阻滯劑的應用可降低NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ心衰患者全因死亡率約35％，且病情嚴重者獲益更多。還證實美托洛爾等3種β受體阻滯劑值得推薦應用。

　　新指南積極推薦應用β受體阻滯劑，還因為其能移降低心衰患者的心臟性猝死率。心臟性猝死是心衰患者死亡的主要模式之一。臨床研究表明，在心功能NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ級患者的死亡中，心臟性猝死大約分別佔65％、50％和35％。這表明，猝死很常見，病情較輕者猝死反而成為其最常見的死亡模式。

　　在心肌梗死和心衰研究中，β受體阻滯劑可降低心臟性猝死率約45％，並通過降低猝死率而發揮降低全因死亡率的有益作用。心臟性猝死主要由於室性快速性心律失常，β受體阻滯起作用的機制包括穩定心電活動，使心室顫動閾值升高（約60％～80％），全面阻斷交感神經（包括中樞、外周和心臟）的興奮性作用，並增強迷走神經的興奮性以及降低心率等。β受體阻滯劑的上述作用決定了該葯在心衰治療中不可或缺和不可替代的重要地位。

　　《門診》：對於β受體阻滯劑，臨床上往往有應用不足的現象，請問我國臨床上對於心力衰竭的治療，是否應用了足量的β受體阻滯劑？存在什麼問題？臨床醫師對該葯還有哪些顧慮？應如何合理應用β受體阻滯劑？

　　黃峻教授：β受體阻滯劑在我慢性心衰中的應用，主要存在的問題：一是使用率低；二是達標率更低；三是應用不規範，起始劑量不夠小，遞增劑量速度偏快或患者出現病情反覆，尚未明確是否與應用β阻滯劑有關，動輒停葯等；四是選擇β受體阻滯劑種類不當。

我國醫師中還存在諸多應用誤區。一是認識上不知道β受體阻滯劑可以改善心衰患者的預後，應列為心衰的基本療藥物；二是擔心藥物的不良反應如心動過緩，傳導阻滯，對糖、脂代謝及性功能的影響，並認為不宜用於老年人、伴糖尿病、COPD及支氣管哮喘的患者。

　　β受體阻滯劑在心衰治療中的合理應用須包括以下三點內容：

　　1. 要準確掌握應用的適應證。新指南要求所有有癥狀的慢性收縮性心衰患者（NYHA Ⅱ～Ⅳa）均必須使用，且終身應用，除非有禁忌證或不能耐受。NYHA Ⅳa級患者在病情穩定後，在專科醫師指導下也可應用。尤其適用於伴快速性心室率的心房顫動患者。亦可應用於高血壓伴左心室肥厚、左房增大、心肌梗死、LVEF顯著降低但無心衰癥狀，以及舒張性心衰（HFPEF）患者。

　　2. 要合理把握應用的禁忌證。目前推薦用於心衰的主要是新一代β受體阻滯劑如美托洛爾等，這些藥物與以普萘洛爾為代表的第一代藥物不同，近十年的臨床應用表明其在常規劑量（包括目標劑量）下其實對血糖血脂、肺功能和男性性功能影響很小。對MERIT-HF、CIBIS-Ⅱ等試驗所作的亞組分析，也清楚表明這些人群應用β受體阻滯劑是安全和有益的。心衰治療中β受體阻滯劑地位獨特，適用人群宜適當放寬，老年人伴糖尿病、COPD的心衰患者仍可謹慎應用，以便讓更多的心衰患者獲益。

　　3. β受體阻滯劑須遵循以下用法（表1）：（1）以很小的劑量起始。通常為目劑劑量的1/8。（2）以緩慢的速率遞增劑量。劑量不宜成倍增加，而是劃分為更多的數量等級，依次滴定遞增。（3）遞增劑量的間隔時間要長一點。一般為2～4周，心功能NYHA Ⅳa級患者間隔時間應更長些。（4）起初三個月內達到的劑量不宜超過目標劑量的1/2，此後的2～3個月里再逐漸遞增至目標劑量。故β受體阻滯劑從起始應用至達到目標劑量的時間大約為3～6個月。

　　靜息心率是評估β受體阻滯劑劑量是否達標的主要依據。清晨起床前的心率可代表靜息心率或基礎心率。該心率在55～60次／分，提示β受體阻滯劑的劑量已達到使心臟的β1受體充分阻滯，即達到了目標劑量或最大耐受劑量。

　　《門診》：目前，對於心衰的治療，除了藥物以外還有非藥物治療，如心臟再同步化治療（CRT）等。近幾年對這一治療方法有許多討論。請問新指南對這一方法如何推薦，臨床醫師應如何掌握其適應證？

　　黃峻教授：心衰的非藥物治療最為重要的當屬CRT的臨床應用。新指南將CRT的適用人群擴大至NYHA Ⅱ級心衰患者。這一推薦主要基於近幾年臨床研究（如MADITCRT、REVERSE、RAFT試驗）及其薈萃分析提供的充分證據。但同時對適應證的掌握提出了較為嚴格的要求。

新指南主要推薦CRT用於有左束支傳導阻滯（LBBB）並伴QRS顯著增寬的患者。一是NYHA Ⅱ級患者心電圖上QRS波時間要＞150 ms，無論是否存在LBBB；二是NYHAⅢ～Ⅳ級患者QRS波時間伴LBBB人群應＞130 ms，非LBBB必須＞150 ms；三是僅限於竇性心律患者；四是要求決策前必須有3～6個月規範的藥物治療期。這是因為藥物（尤其β受體阻滯劑）要達到目標劑量或最大耐受劑量，並使病情穩定需要時間，而且從理論上講，β受體阻滯劑在應用2～3個月後才可能發揮有益的生物學效應。

　　新指南提出的適應證僅限於國際上公認的Ⅰ類和部分Ⅱa類推薦。對於Ⅱb類以及少數Ⅱa推薦，新指南並未提及，一是此類情況如伴心房顫動、單純右束支傳導阻滯、右室起搏伴心室不同步以及有永久起搏器治療指征，但無CRT指征等，是否推薦應用CRT，目前證據尚不充分，也存在爭議。二是留有餘地，新指南內容廣泛，CRT並非重點，只能表述基本的原則，在己頒布的其他相關指南中有更詳細闡述，有興趣者可參閱。

　　嚴格規範適應證在目前較為複雜的醫患關係下是必要和合理的，可促使新技術良性發展，畢竟CRT十分複雜和昂貴；臨床上仍有約1/3無反應者，目前尚缺乏可靠的方法來預先檢出這些無反應者。