常用西藥降糖葯的降糖機制和副作用

目前，常用的降糖葯有四大類。分別是：一、促進胰島素B細胞分泌胰島素的製劑：磺胺類降糖葯餐時血糖調節劑二、促進外周圍組織增加葡萄糖利用的藥物：雙胍類（二甲雙胍）三、抑制腸道葡萄糖吸收的藥物：a-糖苷酶抑製劑四、胰島素增敏劑噻唑烷二酮類（或稱格列酮類）分別將各類降糖葯的降糖機制和副作用簡介如下一、促進胰島素B細胞分泌胰島素的製劑：磺胺類降糖葯甲磺丁脲、格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲餐時血糖調節劑瑞格列那（諾和龍、孚來迪）、那格列那（唐力）1、甲磺丁脲甲苯磺丁脲可以促進胰腺胰島B細胞分泌胰島素，先決條件是胰島B細胞還有一定的合成和分泌胰島素的功能；通過增加門靜脈胰島素水平或對肝臟直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，肝生成輸出葡萄糖減少，也可能增加胰外組織對胰島素的敏感性和糖的利用。藥理作用為磺脲類口服降血糖葯，主要選擇地作用於胰島β細胞，促進胰島素的分泌，尤其是加強進餐後高血糖對胰β細胞島素釋放的興奮作用。本品還能增強外源性胰島素的降血糖作用，加強胰島素的受體後作用，而糖耐量的改善可導致血漿胰島素的濃度降低，其結果將使胰島素受體數目增加進而導致胰島素的敏感性增高。對於胰島素損害不嚴重病例，由於磺脲類能促進β細胞的分泌，恢復其代償功能，故有一定療效。總的作用是降低空腹血糖與餐後血糖。不良反應可有腹瀉、頭痛、噁心、嘔吐、胃痛或不適；較少見的有皮疹；少見而嚴重的有黃疸、肝功能損害、骨髓抑制、粒細胞減少(表現為咽痛、發熱、感染)、血小板減少症(表現為出血、紫癜)等。有時引起腹脹，噁心，嘔吐，腹瀉，膽汁淤積，皮膚紅斑，蕁麻疹，粒細胞缺乏，白細胞及血小板減少，低血糖等。引起肝損害。　本品有致甲狀腺腫的特性，口服時，發現有甲狀腺功能降低的現象，尤其對甲亢的病人更為明顯，甚至有死亡的病例報告。本品有與氯磺丙脲類似的抗利尿作用，而且可能導致粒細胞減少、再生障礙性貧血、骨髓發育不良、溶血性貧血、出血性血小板減少性紫瘢。本品可引起皮膚光敏反應及伴有潰瘍的苔癬樣皮膚反應。禁忌動物實驗和臨床觀察證明磺醯脲類降血糖藥物可造成死胎和胎兒畸形，孕婦不宜用。本類藥物可由乳汁排出，乳母不宜用，以免嬰兒發生低血糖。下列情況應禁用：胰島素依賴型糖尿病人；非胰島素依賴型糖尿病人伴有酮症酸中毒、昏迷、嚴重燒傷、感染、外傷和重大手術等應激情況。　肝、腎功能不全者；對磺胺葯過敏者；白細胞減少的病人。下列情況應慎用：體質虛弱、高熱、肝或腎功能不正常、噁心和嘔吐、甲狀腺功能亢進、老年人。肝腎功能步不全，經受較大手術，孕婦及對本品過敏者忌.甲苯磺丁脲說明書通用名甲苯磺丁脲片曾用名英文名TOLBUTAMIDETABLETS拼音名JIABENHUANGDINGNIAOPIAN藥品類別胰島素及其他影響血糖藥性狀本品為白色片。藥理毒理本品為降血糖葯。1.刺激胰腺胰島β細胞分泌胰島素，先決條件是胰島β細胞還有一定的合成和分泌胰島素的功能；2.通過增加門靜脈胰島素水平或對肝臟直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減少；3.也可能增加胰外組織對胰島素的敏感性和糖的利用（可能主要通過受體後作用），因此，總的作用是降低空腹血糖和餐後血糖。葯代動力學口服吸收快，分布於細胞外液，蛋白結合率很高，為90%，一般口服30分鐘內出現在血中，口服後3-4小時血葯濃度達峰值，持續作用6-12小時。半衰期為4.5-6.5小時。在肝內代謝氧化而失活，約85%由腎排出、約8%由膽汁排出。適應症適用於單用飲食控制療效不滿意的輕、中度Ⅱ型糖尿病，病人胰島β細胞有一定的分泌胰島素功能，並且無嚴重的併發症。用法用量口服常用量一次0.5g，一日1-2g。開始在早餐前或早餐及午餐前各服0.5g，也可0.25g，一日三次，於餐前半小時服，根據病情需要逐漸加量，一般用量為每日1.5g，最大用量每日3g。不良反應可有腹瀉、噁心、嘔吐、頭痛、胃痛或不適；1.較少見的有皮疹；2.少見而嚴重的有黃疸、肝功能損害、骨髓抑制、粒細胞減少（表現為咽痛、發熱、感染）、血小板減少症（表現為出血、紫癜）等。禁忌症下列情況應禁用：1.Ⅰ型糖尿病人；2.Ⅱ型糖尿病人伴有酮症酸中毒、昏迷、嚴重燒傷、感染、外傷和重大手術等應激情況；3.肝、腎功能不全者；4.對磺胺葯過敏者；5.白細胞減少的病人。注意事項1.下列情況應慎用：體質虛弱、高熱、噁心和嘔吐、甲狀腺功能亢進、老年人。2.用藥期間應定期測血糖、尿糖、尿酮體、尿蛋白和肝、腎功能，並進行眼科檢查等。孕婦及哺乳期婦女用藥1.動物試驗和臨床觀察證明磺醯脲類降血糖藥物可造成死胎和胎兒畸形，孕婦不宜服用。2.本類藥物可由乳汁排出，乳母不宜服用，以免嬰兒發生低血糖。兒童用藥老年患者用藥老年病人及有腎功能不全者對本類葯的代謝和排泄能力下降，用藥量應減少，不宜用長效製劑。藥物相互作用1.與酒精同服時，可以引起腹部絞痛、噁心、嘔吐、頭痛、面部潮紅和低血糖。2.與β受體阻滯劑同用，可增加低血糖的危險，而且可掩蓋低血糖的癥狀，如脈率增快、血壓升高；小量用選擇性β受體阻滯劑如阿替洛爾（atenolol）和美托洛爾（metoprolol）造成此種情況的可能性較小。3.氯黴素、胍乙啶、胰島素、單胺氧化酶抑製劑、保泰松、羥保泰松、丙磺舒、水楊酸鹽、磺胺類與本品同時用，可加強降血糖作用。4.腎上腺皮質激素、腎上腺素、苯妥英鈉、噻嗪類利尿劑、甲狀腺素可增加血糖水平，與本類葯同用時，可能需增加本類葯的用量。5.香豆素類抗凝劑與本類葯同用時，最初彼此血漿濃度皆升高，但以後彼此血漿濃度皆減少，故需要調整兩者的用量。2、格列本脲格列本脲通過增加門靜脈胰島素水平或對肝臟直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減少；口服吸收快，蛋白結合率很高，為95%，口服後2～5小時血葯濃度達峰值，持續作用24小時。T1/2為10小時。在肝內代謝，由肝和腎排出各約50%。藥理作用該品通過刺激胰島β細胞釋放胰島素，其作用強度為甲磺丁脲200倍，因此所用劑量明顯減少。同甲苯磺丁脲，但降糖作用較強。①促進胰腺胰島B細胞分泌胰島素，先決條件是胰島B細胞還有一定的合成和分泌胰島素的功能；②通過增加門靜脈胰島素水平或對肝臟直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減少；③也可能增加胰外組織對胰島素的敏感性和糖的利用（可能主要通過受體後作用），因此，總的作用是降低空腹血糖與餐後血糖。該品主要經肝臟代謝，24h內從尿中排出50%，作用可持續15～24h。藥物產品格列本脲膠囊：其作用較甲苯磺丁脲強100倍。口服後30分鐘出現作用，持續約16～24小時。易從胃腸道吸收，血漿蛋白結合率高。t1/2約為10h。幾乎均由肝臟代謝，主要代謝物降糖活性較弱。約50%代謝物從尿中排泄，另外50%經膽汁排入糞便。適應症同甲苯磺丁脲。但降糖作用強250～500倍，易產生低血糖反應。對老年患者應首先用甲苯磺丁脲，或從小劑量開始用該品。不良反應為同甲苯磺丁脲。與氯磺丙脲不同之處為該品有輕微利尿作用。有1例非胰島素依賴型患者接受該品10mg/d，2d後出現近視，停葯幾天後視力恢復正常。格列本脲片：該品為降血糖葯。1.刺激胰腺胰島β細胞分泌胰島素，先決條件是胰島β細胞還有一定的合成和分泌胰島素的功能；2.通過增加門靜脈胰島素水平或對肝臟直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減少；3.也可能增加胰外組織對胰島素的敏感性和糖的利用（可能主要通過受體後作用），因此，總的作用是降低空腹血糖和餐後血糖。該品為白色片。慎用情況體質虛弱、高熱、噁心和嘔吐、甲狀腺功能亢進、老年人。用藥期間應定期測血糖、尿糖、尿酮體、尿蛋白和肝、腎功能，並進行眼科檢查等。1.動物試驗和臨床觀察證明磺醯脲類降血糖藥物可造成死胎和胎兒畸形，孕婦不宜服用。2.本類藥物可由乳汁排出，乳母不宜服用，以免嬰兒發生低血糖。老年病人及有腎功能不全者對本類葯的代謝和排泄能力下降，該品降血糖作用相對較強，不宜用該品，可用其他作用時間較短的磺醯脲類降糖葯。注意事項1.少數病人有胃腸道不適、發熱、皮膚過敏及低血糖癥狀，應減量或停葯。2.肝功能不全者慎用。3.嚴重代償失調性酸中毒、糖尿病性昏迷、腎功能不全、糖尿病酮症以及青年、兒童病人和妊娠者不宜應用。4.此葯有輕度利尿作用。5.胰島素依賴型糖尿病合併急性併發症、妊娠及肝腎功能不良者禁用。不良反應偶見腹或胃部不適，發熱，皮膚過敏，低血糖，應減量或停葯.有胃腸道不適、發熱、皮膚過敏、血象改變等。使用劑量不當，會產生嚴重的低血糖反應，特別是服用過量時，有致死的危險，應及時糾正。格列本脲可引起血小板減少性紫瘢，過敏性血管炎。該品有肝臟毒性，並且是與用藥劑量相關的。比較少見的不良反應為無黃疸性或細胞溶解性肝炎、膽汁鬱積型黃疸，其癥狀易於與病毒性肝炎混淆。副作用格列本脲又叫優降糖，是一種降糖效果明顯的西藥，但是由於副作用也比較明顯，因此許多患者不適合服用這種口服降糖葯。尤其是在不知情的情況下服用格列本脲更是非常危險的。長期大量地服用格列本脲，最終會造成病人的低血糖和腎病，甚至導致死亡。另外，誘導患者服藥時不需要控制飲食，也會導致病人死亡。按照目前的醫學發展水平糖尿病還無法根治，也沒有什麼所謂的特效藥。正確的治療方法是患者必須嚴格控制飲食，同時在醫生的指導下科學用藥。3、格列齊特格列齊特主要用於成年後發病單用飲食控制無效的，且無酮症傾向的輕、中型糖尿病。還能改善糖尿病人眼底病變以及代謝、血管功能的紊亂。可與雙胍類口服降血糖葯合用於單用不能控制的患者，與胰島素合用治療胰島素依賴型糖尿病，可減少胰島素用量。藥效葯動學促進胰腺胰島B細胞分泌胰島素，先決條件是胰島B細胞還有一定的合成和分泌胰島素的功能；通過增加門靜脈胰島素水平或對肝臟直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減少；也可能增加胰外組織對胰島素的敏感性和糖的利用（可能主要通過受體後作用）。藥理作用本品為第二代磺脲類口服降血糖葯，對正常人和糖尿病患者均有降血糖作用。其降血糖強度介於甲磺丁脲和優降糖之間。本品主要對胰腺的直接作用，促進Ca++向胰島β細胞的轉運，而刺激胰島素的分泌。同時，也能提高周圍組織對葡萄糖的代謝作用，從而降低血糖。並且無嚴重的併發症。主要用於成年後發病單用飲食控制無效的，且無酮症傾向的輕、中型糖尿病。還能改善糖尿病人眼底病變以及代謝、血管功能的紊亂。可與雙胍類口服降血糖葯合用於單用不能控制的患者，與胰島素合用治療胰島素依賴型糖尿病，可減少胰島素用量。不良反應及治療偶有輕度噁心、嘔吐、上腹痛、便秘、腹瀉、紅斑、蕁麻疹、血小板減少、粒細胞減少、貧血等,大多數於停葯後消失。嚴重肝、腎功能不全者禁用。對磺醯脲類葯過敏者禁用。Ⅱ型糖尿病患者在發生感染、外傷、手術等應激情況下及酮症酸中毒和非酮症高滲性糖尿病昏迷時,應改用胰島素治療。不適用於Ⅰ型糖尿病患者。與非甾體類抗炎葯（特別是水楊酸鹽）、磺胺類抗菌葯、雙香豆素累抗凝葯、單胺氧化酶抑製劑、受體阻斷劑、苯二氮、四環素、氯黴素、雙環己乙哌啶、氯貝丁酯、乙醇等葯合用時,劑量應減少,以免發生低血糖反應。與抗凝血類藥物合用時，應經常作有關凝血檢查。本藥劑量過大、進食過少或劇烈運動時，應注意防止低血糖反應。4、格列吡嗪本品主要用於單用飲食控制治療未能達到良好效果的輕、中度非胰島素依賴型病人；過去雖用胰島素治療，但每日需要量在30～40單位以下者；對無癥狀病人，在飲食控制基礎上仍有顯著高血糖；對胰島素有抗藥者可加用本品。本葯治療有效率約87%。其他名稱：吡磺環己脲美吡達捷貝迪沙片主要成分：吡磺環己脲。性狀：片劑。功能主治：該品主要用於單用飲食控制治療未能達到良好效果的輕、中度非胰島素依賴型病人；過去雖用胰島素治療，但每日需要量在30～40單位以下者；對無癥狀病人，在飲食控制基礎上仍有顯著高血糖；對胰島素有抗藥者可加用該品。本葯治療有效率約87%。不良反應和注意：1.該品無嚴重不良反應，僅約1.5%病人因不良反應而停葯。2.1.0%～3.7%的病人有胃腸道反應，1.4%病人有皮疹。藥理作用格列吡嗪為第二代磺脲類口服降血糖葯。主要是促進胰島β細胞分泌胰島素，尤其是促進葡萄糖刺激的胰島素分泌；還有增強胰島素作用，從而有效地降低血糖濃度和糖基化血紅蛋白；並可改善高脂血症，降低甘油三酯和膽固醇水平，提高高密度脂蛋白膽固醇在總膽固醇中比率；還可抑制血小板聚集和促進纖維蛋白溶解，因而對血管病變可能有一定的防治作用。①促進胰腺胰島β細胞分泌胰島素，先決條件是胰島β細胞還有一定的合成和分泌胰島素的功能；②通過增加門靜脈胰島素水平或對肝臟直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減少；③也可能增加胰外組織對胰島素的敏感性和糖的利用（可能主要通過受體後作用），因此，總的作用是葯動學吸收快，口服後l～2.5小時血葯濃度達峰值，作用持續時間可達24小時，T1/2為2.5～4小時。主要經肝代謝失去活性，第l天97%排出體外，第2天100%排出體外。動力學該品口服後可完全、迅速地在腸道內吸收，1～3小時達血葯濃度高峰，半減期為2～4時。該品主要經肝臟代謝，代謝物無降糖活性，在24時內經尿中排泄約97%。過去雖用胰島素治療，但每日需要量在30～40單位以下者；對無癥狀病人，在飲食控制基礎上仍有顯著高血糖；對胰島素有抗藥者可加用該品。注意事項：1.對該品過敏者禁用。2.對大多數胰島素依賴型糖尿病、有酮症傾向、合併嚴重感染及伴有肝腎功能不全者禁用。3.避光保存。不良反應及禁忌少數病人可出現輕度噁心，頭暈。個別病例有低血糖。噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、頭痛等，其發生率為1%～2%，但繼續治療其癥狀會消失。個別患者會發生暫時性皮疹，偶見低血糖症。若服藥期間飲酒，可能發生潮紅、心悸等反應。格列吡嗪有肝臟毒性，並且是劑量相關的。也有該品引起味覺改變的報告。該品無嚴重不良反應，僅約1.5%病人因不良反應而停葯。1.0%-3%的病人有胃腸道反應，1.4%病人有皮疹。規格：片劑：每片5mg。多數胰島素依賴型糖尿病，有酮症傾向者。合併嚴重感染，肝腎功能不全及對該品過敏者禁用。糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高滲昏迷、孕婦、伴有肝、腎功能不全、腎上腺皮質功能不全及該品過敏者禁用。5、格列喹酮格列喹酮系第二代口服磺脲類降糖葯，為高活性親胰島β細胞劑，與胰島β細胞膜上的特異性受體結合，可誘導產生適量胰島素，以降低血糖濃度。口服本品2~2.5小時後達最高血葯濃度，很快即被完全吸收。血漿半衰期為1.5小時，代謝完全，其代謝產物不具有降血糖作用，代謝產物絕大部分經膽道消化系統排泄。適應症II型糖尿病（即非胰島素依賴型糖尿病），即單用飲食控制療效不滿意的輕、中度非胰島素依賴型糖尿病，病人胰島B細胞有一定的分泌胰島素功能，並且無嚴重的併發症。本品作用溫和，可根據患者的病情調整劑量，較少發生低血糖反應，適用於單用飲食療法不能滿意地控制成年發病型糖尿病，特別是用於腎功能不全的糖尿病患者。1．Ⅱ型糖尿病伴腎功不良者。2．60歲以上的老年糖尿病患者。3．用其它口服糖尿病葯反覆發生低血糖者。4．僅需用小量藥物控制餐後的高血糖者。⒌其它磺脲類降糖葯療效不佳者，仍可試換用本品。藥效學①促進胰腺胰島B細胞分泌胰島素，先決條件是胰島B細胞還有一定的合成和分泌胰島素的功能；②②通過增加門靜脈胰島素水平或對肝臟直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減少；③也可能增加胰外組織對胰島素的敏感性和糖的利用(可能主要通過受體後作用)，因此，總的作用是口服吸收快，口服後2～3小時血葯濃度達峰值，持續時間可達8小時,T1/2為l～2小時。95%經肝臟代謝，只有5%經腎排出，這是本品特有的、與其他磺醯脲類降糖葯的不同之處。[藥理作用]本品為第二代磺脲類口服降血糖葯。本品的作用機制與其他口服磺脲類降血糖葯相同，在治療早期以促進內源性胰島素分泌為主，經一段時間治療後其主要作用在於改善周圍組織對胰島素的敏感性。它是目前磺脲類口服降血糖葯中唯一不受腎功能影響的藥物，故可用於腎功能受損的糖尿病患者。不良反應極少數人有皮膚過敏反應、胃腸道反應、輕度低血糖反應及血液系統方面改變的報道。【禁忌】1.1型糖尿病。2.糖尿病昏迷或昏迷前期。3.糖尿病合併酸中毒或酮症。4.對磺胺類藥物過敏者。5.妊娠、哺乳期及晚期尿毒症患者。注意事項1.糖尿病患者合併腎臟疾病，腎功能輕度異常時，尚可使用。但是當有嚴重腎功能不全時，則應改用胰島素治療為宜。2.治療中若有不適，如低血糖、發熱、皮疹、噁心等應從速就醫。3.改用本品時如未按時進食或過量用藥都可以引起低血糖。6.若發生低血糖，一般只需進食糖、糖果或甜飲料即可糾正，如仍不見效，應立即就醫。少數嚴重者可靜脈給葡萄糖。7.胃腸反應一般為暫時性的，隨著治療繼續而消失，一旦有皮膚過敏反應，應停用本品，代之以其他降糖葯或胰島素。孕婦及哺乳期婦女不宜使用。6、格列美脲格列美脲是第三代磺醯脲類抗糖尿病葯，具有抑制肝葡萄糖合成、促進肌肉組織對外周葡萄糖的攝取及促進胰島素分泌的作用。本品適用於單純飲食控制和鍛煉未能控制血糖的2型糖尿病患者。藥理毒理該品為第三代磺醯脲類長效抗糖尿病葯，其作用機制是通過與胰腺β-細胞表面的磺醯脲受體（相對分子質量為6.5×104的蛋白質）結合，此受體與ATP敏感的K+（KATP）通道相耦連，促使KATP通道關閉，引起細胞膜的去極化，使電壓依賴性鈣通道開放，Ga2+內流而促使胰島素的釋放，並抑制肝葡萄糖的合成。近期的研究表明，不同的磺醯脲煤藥物與KATP的親和力不同。其順序為：優降糖=格列美脲>甲苯磺丁脲>氯磺丙脲.此外，格列美脲還可以通過非胰島素依賴的途徑增加心臟葡萄糖的攝取，這可能是葡萄糖轉運因子1,4兩種蛋白質表達作用增加所致.由於格列美脲對心血管KATP通道的作用弱於格列波脲、格列齊特及格列吡嗪。故心血管的不良反應亦很少。適應症單純飲食控制和鍛煉未能控制血糖的2型糖尿病患者。雙重作用機制磺脲類藥物通過作用於胰島B細胞上的受體，促進胰島素分泌，從而起到降血糖作用。格列美脲（亞莫利）是新型第三代磺脲類降糖葯，該葯除具有刺激胰島素分泌作用外，獨立於胰島素的胰外作用是格列美脲獨特的藥理作用方式，如促進肌肉組織對外周葡萄糖的攝取，減少肝臟內源性葡萄糖的產生等。糖尿病與心腦血管疾病有密切聯繫已成為不爭的事實。著名的UKPDS研究表明：HbA1c（糖化血紅蛋白，是人體血液中紅細胞內的血紅蛋白與血糖結合的產物）每降低1%，可使心肌梗死發生的危險性降低14%、發生心衰的幾率降低16%、發生腦卒中的幾率降低12%、發生微血管病變的幾率降低37%、外周血管病相關的截肢或死亡危險性降低43%，因此，嚴格控制血糖對於糖尿病患者十分重要。磺脲類藥物通過作用於胰島B細胞上的受體，促進胰島素分泌，從而起到降血糖作用。格列美脲（亞莫利）是新型第三代磺脲類降糖葯，該葯除具有刺激胰島素分泌作用外，獨立於胰島素的胰外作用是格列美脲獨特的藥理作用方式，如促進肌肉組織對外周葡萄糖的攝取，減少肝臟內源性葡萄糖的產生等。大量研究表明，同其他磺脲類降糖葯相比，格列美脲能促進胰島素第一時相和第二時相的分泌，改善高胰島素血症患者的胰島素抵抗，增加胰島素的敏感性。格列美脲既有很好的降糖效果，又不增加體重．對於超重和有胰島素抵抗的2型糖尿病患者，應用格列美脲更有效。不良反應對4200例患者觀察表明，該品耐受性良好。低血糖發生率為0.9%～1.7%，其他可能發生的不良反應有眩暈（1.7%）、無力（1.6%）、頭痛（1.5%）及噁心（1.1%）。罕見的如嘔吐、腹痛、腹瀉和皮膚過敏瓜發生率<1%.低血糖由於本葯具有降低血糖的作用，可以引起低血糖（有時可致低血糖持續時間延長）。低血糖可能引起的癥狀有：頭疼、極度飢餓感、噁心、嘔吐無力、嗜睡、睡眠障礙、煩躁不安、攻擊行為、注意力不集中、反應性和警覺性受到損害、抑鬱、意識模糊、講話語無倫次、失語症、視力障礙、震顫、輕癱、感覺紊亂、頭暈、無助感、失去自我控制、譫妄、腦性驚厥、嗜睡及喪失知覺，甚至出現昏迷、呼吸淺及心動過緩。另外，還可出現腎上腺素能反向調節的體征，如：大汗、皮膚潮濕、焦慮、心動過速、高血壓、心悸、心絞痛和心律不齊，嚴重的低血糖癥狀可表現為中風發作。當低血糖控制以後，上述低血糖癥狀幾乎全部消失。視力尤其是在治療開始階段，由於血糖的改變，可能對視力產生暫時性影響。消化系統偶見胃腸道癥狀：噁心、嘔吐、壓迫感或上腹部漲滿感、腹痛、腹瀉。極個別病例可出現肝酶升高、肝功能損害（如膽汁鬱積和黃疸）及肝炎，可能導致肝功衰竭。血液可能出現嚴重的血象改變：罕見有血小板減少症、極個別病例可發展為白細胞減少、溶血性貧血或紅細胞減少，粒細胞缺乏症和全血細胞減少（由於骨髓抑制引起的）。其他不良反應偶見有過敏或假性過敏反應，如瘙癢、蕁麻疹或皮疹，這些輕微的反應嚴重時可導致呼吸困難、血壓降低，有時發展為休克。極個別病例可出現下列癥狀：過敏性脈管炎、皮膚光過敏和血鈉降低。一些嚴重的不良反應如嚴重的低血糖、血象的某些改變、嚴重的過敏或假性過敏反應、肝功衰竭，在某些情況下，可能危及生命。注意事項對該品過敏者，1型糖尿病患者，糖尿病酮症酸中毒及高滲綜合征患者，嚴重肝腎功能損害和透析患者，妊娠和哺乳期婦女禁用。治療最初幾周內，出現低血糖的危險性可能增大，需仔細觀察，定期監測血糖及尿糖。妊娠期病人應換成使用胰島素。對計劃懷孕的病人，建議換用胰島素治療。若發生服藥差錯，如漏服一次藥量，不可於下次服藥時以大劑量來糾正。當病人的體重或病人的生活方式發生改變或出現其它情況，導致病人易出現低血糖或高血糖時應考慮調整劑量。為了達到治療目的－最佳的血糖控制，堅持正確飲食、規律而有效的體育鍛煉、必要時，實施減肥，與規律服用本葯治療同樣重要。血糖未能有效控制（高血糖）的臨床徵象是：尿頻加劇、口渴加重、口乾和皮膚乾燥。在治療的最初幾周內，出現低血糖的危險性可能增加，需要給予特別觀察。當與下列具有增強降血糖作用的某個藥物合用時，可能會導致低血糖發生，例如：胰島素、其他降糖葯、ACE抑製劑、別嘌呤醇、具合成代謝的類固醇及男性性激素、氯黴素、香豆素衍生物、環磷醯胺、雙異丙吡胺、氟苯丙胺、苯吡胺醇、纖維素衍生物、氟苯氧丙胺、胍乙啶、異環磷醯胺、MAO抑製劑、環氯苯咪唑、對氨水楊酸、己酮可可鹼（胃腸外高劑量）、保泰松、炎爽痛、羥基保泰松、丙磺舒、喹諾酮類、水楊酸、苯磺唑酮、磺胺類、四環素族、三乙氯喹、氯乙環磷醯胺。當與下列具有減弱降血糖作用的某個藥物合用時，可能會引起高血糖，例如：乙醯唑胺、巴比妥類、皮質類固醇、氯甲苯噻嗪、利尿葯、腎上腺素和其他擬交感神經藥物、高血糖素、輕瀉藥（長期使用時）、煙酸（高劑量）、雌激素和孕激素，吩噻嗪、苯妥英、利福平、甲狀腺激素。H2受體拮抗劑、氯壓定和利血平可能會增強或減弱降血糖作用。b-阻滯劑可降低糖耐量，可導致糖尿病病人代謝控制惡化。另外，b-阻滯劑還可使病人容易出現低血糖（由於使反向調節作用受損）。在抗交感神經藥物如b-阻滯劑、氯壓定、胍乙啶和利血平的作用下，對低血糖的腎上腺素反向調節作用可能會減弱或缺乏。無法預料急性和慢性飲酒對亞莫利的降血糖作用是增強還是減弱。香豆素衍生物的作用可能是增強或減弱。餐時血糖調節劑7、瑞格列奈（諾和龍、孚來迪）諾和龍與其它口服促胰島素分泌降糖葯的不同在於其通過與不同受體結合以關閉β細胞膜中ATP-依賴性鉀通道。它使β細胞去極化，打開鈣通道，使鈣的流入增加。引過程誘導β細胞分泌胰島素。作用機制瑞格列奈與胰島β細胞膜上的特異性受體結合，促進與受體偶聯的ATP敏感性鉀通道關閉，抑制鉀離子從β細胞外流，細胞膜去極化，鈣通道開放，鈣離子內流，促進胰島素分泌。其作用快於磺醯脲類，故餐後降血糖作用較快。為第一個進餐時服用的葡萄糖調節葯。最大的優點是可以模仿胰島素的生理性分泌，由此有效的控制餐後高血糖。腎功能不全患者無需調整起始劑量。嚴重腎功能損傷或腎功能不全需進行血液透析的2型糖尿病患者在增加瑞格列奈服用劑量時應謹慎。肝功能不全患者一項在12名健康受試者及12名採用Child-Pugh分級和咖啡因清除率分級的慢性肝病（Chronicliverdisease,CLD）患者中進行的單劑量、開放研究表明，與健康受試者相比，中度至重度肝功能不全患者的瑞格列奈總血葯濃度和遊離瑞格列奈的血葯濃度較高，達峰時間較長（健康受試者的AUC916ng/ml*小時，Cmax為46.7ng/ml;CLD患者的AUC368.9ng/ml*小時，Cmax為105.4ng/ml）。AUC值與咖啡因清除率的相關性有統計學意義。患者組中未發現血糖譜差異。服用相同的常用劑量時，與肝功能正常的患者相比，肝損傷患者可能會暴露於較高濃度的瑞格列奈及代謝產物中。因此，肝功能損傷患者應慎用該品。應有較長劑量調整間期，以充分評估對藥物的反應。瑞格列奈與人體血漿蛋白結合率很高（大於98%）。分別在餐前0，15，或30分鐘或空腹時給葯，瑞格列奈葯代動力學未發現相關臨床差異。瑞格列奈幾乎完全被代謝，主要通過CYP2C8,但也通過CYP3A4代謝，代謝物未見有臨床意義的降血糖作用。瑞格列奈及其代謝物主要通過膽汁排泄。很少部分（大約8%）以代謝產物自尿排出。糞便中的原形藥物少於2%。適應證飲食控制、降低體重及運動鍛煉不能有效控制高血糖的2型糖尿病（非胰島素依賴型）患者。瑞格列奈可與二甲雙胍合用。與各自單獨使用相比，二者合用對控制血糖有協同作用。不良反應低血糖；視覺異常；胃腸道反應：如腹痛、腹瀉、噁心、嘔吐和便秘；肝功酶指標升高，多數病例為輕度和暫時性；過敏反應：如皮膚瘙癢、發紅、蕁麻疹。胰島素促泌劑在2型糖尿病治療中佔有重要地位胰島素分泌缺陷對於2型糖尿病的發生髮展起著關鍵作用。循證醫學也已證明，以促泌劑為基礎的長期強化降糖治療可以減少大血管和微血管併發症。鑒於中國2型糖尿病患者肥胖程度遠不及西方人群，其胰島素分泌不足在驅動血糖異常升高的過程中起著不可忽視的作用，因此，胰島素促泌劑在2007年中國糖尿病防治指南里被推薦為中國2型糖尿病患者的一線用藥。促泌劑主要通過關閉胰島β細胞膜上ATP依賴性鉀離子通道而促進胰島素分泌，主要包括傳統的磺脲類和新型的非磺脲類促泌劑。作為最早使用的口服降糖葯，磺脲類藥物至今在臨床使用中有著其他藥物不能取代的地位。瑞格列奈改善早相胰島素分泌，與磺脲類降糖效果相當，但嚴重低血糖明顯減少非磺脲類促泌劑瑞格列奈（苯甲酸衍生物）和那格列奈（苯丙氨酸衍化物）對胰島β細胞上的鉀離子通道選擇性更強，因而，其特異性更高。正是由於這些作用機制上的特點，非磺脲類促泌劑具有可直接改善胰島素早相分泌缺陷，從而對降低餐後血糖有著獨特優勢。研究發現，瑞格列奈治療組的I相胰島素分泌可恢復至健康對照組水平。而且，瑞格列奈還可以恢復胰島素脈衝式分泌，並在一定程度上改善胰島素敏感性。鑒於瑞格列奈具有葡萄糖濃度依賴性地促進胰島素分泌，尤其是特異性地促進早相胰島素分泌的能力，故可以使胰島素分泌峰值與餐後血糖升高的峰值更加協調。在血糖控制相近的前提下，瑞格列奈治療組嚴重低血糖發生率比磺脲類治療組降低60%。不僅如此，已有研究證實，瑞格列奈不增加心血管死亡風險。Meta分析顯示，瑞格列奈可使HbA1c下降1.5%－2.0%，空腹血糖和餐後血糖可分別降低1.8－3.9mmol/L和3.7－7.2mmol/L。在二甲雙胍單葯治療血糖控制不佳的肥胖患者，瑞格列奈與二甲雙胍聯合應用，三個月治療達標率聯合組分別是瑞格列奈和二甲雙胍單葯治療組的2.7和3倍。瑞格列奈可在合併肝腎功能不全的患者中酌情使用腎臟損害是2型糖尿病患者的常見併發症之一。研究證實，瑞格列奈對腎臟具有很好的安全性。它是第一個被FDA、EMEA和SFDA去除腎功能不全禁忌證的口服降糖葯。甚至在較重腎功能不全（內生肌酐清除率低於30mL/min·1.73m2）的2型糖尿病患者，使用瑞格列奈也不增加低血糖發生率。此外，在中度至重度慢性肝病患者中的試驗表明，瑞格列奈在肝臟的藥效學及安全性與正常人無顯著差異。因此，雖然主要在肝臟代謝，瑞格列奈的肝臟安全性較高。瑞格列奈的適用人群瑞格列奈的臨床應用給2型糖尿病的治療提供了更多的選擇，特別適合應用於新診斷，早期及老年2型糖尿病患者。2型糖尿病疾病早期存在早相胰島素分泌缺失、脈衝分泌受損等病理改變。以早相分泌缺失為主要特徵的胰島功能紊亂甚至發生在高血糖之前，並可預示高血糖的發生，也是餐後血糖升高的根本原因。Monnier等報道，病程小於8.4年的糖尿病患者以餐後血糖升高為主，而空腹血糖接近正常；這也與中國絕大多數新診斷患者餐後血糖升高的特點一致。瑞格列奈口服吸收快，達峰迅速，能改善餐後血糖，具備更少低血糖發生之優勢，它改善早相胰島素分泌，從而抑制胰高血糖素的產生，降低遊離脂肪酸含量，有利於解除高糖、高脂毒性作用。因此，尤為適合新診斷和病程較短的2型糖尿病患者。腎、肝、心功能不全等，應用瑞格列奈也是安全的。總之，瑞格列奈降糖能力與磺脲類相當，其低血糖發生率低，普遍適用於2型糖尿病患者，尤其適用於新診斷，早期及老年2型糖尿病患者。應用優勢先來了解瑞格列奈在低血糖方面的安全性瑞格列奈因為獨特葯代動力學特點快速吸收、快速代謝、兩餐間能迅速恢復到基礎狀態，加上小於8%經過腎臟代謝，代謝產物無活性，並且隨餐服藥避免漏餐誤餐引起的低血糖，以上四點結合起來大大減少了服用瑞格列奈發生低血糖的風險性。另外我們再看看各種口服降糖藥物的低血糖發生率比較，α-糖苷酶抑製劑、雙胍類、噻唑烷二酮類增敏劑發生低血糖比較少見，而那格列奈2.4%，格列吡嗪控釋片、格列美脲等磺脲類藥物低血糖的發生率大於3%，格列本脲低血糖發生率比較常見，嚴重低血糖常見。瑞格列奈低血糖發生率僅為0.01-0.03%。在肝功能方面，目前尚無任何研究結果顯示使用瑞格列奈對轉氨酶有影響。對於輕中度肝功能不全的患者中使用瑞格列奈顯示與正常人無差異。但建議，轉氨酶超過正常值2.5倍，有明顯黃疸或膽紅素升高的患者不建議使用任何口服降糖藥物。在最近的全球DEMAND研究中發現2型糖尿病患者白蛋白尿患者病率高達49%，國內研究結果新診斷2型糖尿病患者微量白蛋白尿患病率也高達20.7%，如此觸目驚心的數字提示我們糖尿病治療方案應該關注腎臟安全性。在所有口服降糖藥物中，瑞格列奈小於8%經腎臟代謝，腎臟安全性良好。另外在各類研究證實，瑞格列奈可用於不同程度腎功能受損患者。其中包括腎移植後新發糖尿病患。在糖尿病患者胃腸道功能方面，我們發現有3/4的糖尿病患者有胃腸道病變，如果藥物的胃腸道不良反應明顯就給本已需要嚴格控制飲食的他們帶來了生活質量的下降。但瑞格列奈在幾類口服藥中表現出了良好的胃腸道耐受性，胃腸道不良反應僅有2-5%，遠遠低於阿卡波糖的19-74%和二甲雙胍類的比例。患者體重和胰島素抵抗有直接聯繫，控制體重對於糖尿病的治療有積極作用。瑞格列奈由於低血糖發生率低、改善早相不引起高胰島素血症，並且調查顯示，瑞格列奈快進快出的獨特葯代動力學特點，減少了下丘腦促攝食因子神經肽Y的合成，對體重影響不明顯。我們從4個方面了解了瑞格列奈的安全性。瑞格列奈極少發生嚴重低血糖、，對肝臟沒有不良影響，小於8%經腎臟排泄，腎功能不全患者也可以安全使用，胃腸道不良反應遠遠低於阿卡波糖和二甲雙胍，並且多項研究結果顯示對體重變化沒有影響。在安全的同時，瑞格列奈還能全面控制血糖。把糖尿病治療中良好的血糖控制和安全性兩個重要砝碼都掌握在手。注意事項在2型糖尿病合併腎功能不全中的應用糖尿病腎病（DN）是糖尿病慢性微血管病變最常見的併發症之一，也是糖尿病致死的重要原因之一。由於存在腎功能的損害，不論是糖尿病或其他原因導致的腎功能異常，使得許多通過腎臟代謝和排泄的降糖葯如磺脲類，雙胍類等因為腎功能損害而受到限制，因而患者必須採用注射胰島素的方法來控制血糖，這給患者帶來了注射的痛苦和諸多不便。瑞格列奈主要是通過細胞色素P450在肝臟代謝為非活性產物，通過膽汁排泄到糞便中。服用2mgC14標記的瑞格列奈96小時後，90%的瑞格列奈在糞便中發現，僅8%在尿中發現。由此提示在輕中度腎功能不全的糖尿病患者中，使用瑞格列奈是有安全性的。在瑞格列奈單次用藥和多次用藥對合併腎功能異常的實驗中，對三組病人，正常腎功能組（CLcr>80ml/min)12例，輕度異常組（80>CLcr>40ml/min)12例和重度異常組（40>CLcr>20ml/min)10例共34例病人排除顯著差異性進行研究。藥理學結果顯示，瑞格列奈的藥理學表現在無腎功能減退或輕中度腎功能損害組中不受影響，AUC和肌酐清除率無明顯相關，半衰期與肌酐無明顯相關。重度組卻都有某些顯著改變。因此在輕中度腎功能不足的情況下，是可以放心使用瑞格列奈進行治療的。而重度患者因為會影響肝臟代謝使肝臟代謝活動降低，同時腎功能不全會導致瑞格列奈的排泄減少，在體內蓄積增加。所以如果要進行治療時應該從極小量開始進行治療，並注意觀察有無低血糖現象發生。在2型糖尿病合併肝功能不全中的應用2型糖尿病在臨床上合併肝功能不全也是臨床上較為常見的現象。某瑞格列奈治療2型糖尿病合併脂肪肝患者的臨床觀察的資料顯示，瑞格列奈對2型糖尿病合併脂肪肝患者的血糖控制同樣有明顯的效果，經12周的治療後FBG，2hBG及HbAIC均較治療前有明顯的好轉。同時，治療後該組患者的TG水平也較治療前有明顯的下降。在糖尿病合併慢性乙型肝炎的的臨床觀察中也有同樣的效果。雖然瑞格列奈在提內主要通過肝膽代謝，排泄。但是由於其作用迅速，半衰期短，在體內不易蓄積，因而治療輕度肝功能損害的2型糖尿病患者具有良好的耐受性。在2型糖尿病合併輕中度肝功能不全患者中，在應用護肝治療的同時，應用瑞格列奈後取得較好的降糖療效的時，資料顯示其並不影響肝功能的恢復。由此可見瑞格列奈藥物本身對肝臟的損傷是很小的。但是由於瑞格列奈90%是通過肝臟代謝的，肝功能不全者瑞格列奈及其代謝產物濃度較肝功能正常者高，且慢性肝病患者的要區清除下降，其半衰期的延長可能與肝酶活性降低及肝血流量下降有關。因此肝功能不全者還是應該慎用，特別是功能嚴重不全者。在2型糖尿病合併腦血管病中的應用在對32列2型糖尿病合併腦血管患者進行瑞格列奈治療的觀察中，顯示治療4周後，空腹血糖和餐後2h血糖明顯下降，說明瑞格列奈單葯即可發揮很良好的降糖效果，而且未觀察到有嚴重的低血糖反應，同時反應血糖控制水平的糖化血清蛋白（GSP）治療後也沒有明顯下降，治療4周後TG水平明顯降低。TC水平改變無統計學意義。說明脂代謝得到部分的改善，可能與血糖水平改善，高胰島素血症的改善糾正了脂代謝有關。瑞格列奈不良反應小，對血壓和體重指數無影響。其服用方便，患者依從性好，可以迅速，安全降低2型糖尿病合併腦血管病患者血糖水平，避免餐後高血糖，低血糖對病人腦神經的損害，對糖尿病的遠期控制和減緩其腦血管的發展，提高生活質量有積極的意義，可作為2型糖尿病和並腦血管病病人的一線用藥。在老年2型糖尿病患者中的應用年齡對健康志願者的藥物代謝動力學無顯著影響，但瑞格列奈在老年2型糖尿病患者中的AUC和Cmax較老年健康志願者略高，老年人的身體對藥物的吸收分布，代謝排泄，都和健康人有很大的區別，所以老年2型糖尿病患者可能對瑞格列奈更加敏感。在瑞格列奈致低血糖反應和其他不良反應中也以老年患者居多。許多研究顯示老年患者在使用瑞格列奈時應該從小劑量開始，這樣不僅能夠控制血糖，而且低血糖，尤其是嚴重低血糖和夜間低血糖的發生率明顯降低。而且，餐前服藥，不進餐不服藥以及其他肝腎功能輕度受損使用瑞格列奈較為安全的特點使得瑞格列奈在老年2型糖尿病患者中的使用具有特殊的優勢。但是說明書上還是有強調75歲以上的患者中尚未進行過研究，因此對於75歲以上的老年患者應該慎用。使用時應該注意監測血糖，避免低血糖的發生其他注意事項禁忌：懷孕期和哺乳期婦女；已知對瑞格列奈中的任何賦型劑過敏的患者；1型糖尿病患者（胰島素依賴型，IDDM），C-肽陰性糖尿病患者；伴隨或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒患者；妊娠或哺乳婦女；12歲以下兒童；嚴重腎功能或肝功能不全的患者；與CYP2A4抑製劑或誘導劑合併治療時。可致低血糖。與二甲雙胍合用會增加發生低血糖的危險性。如果合併用藥後仍發生持續高血糖，則不能再用口服降糖葯控制血糖，而需改用胰島素治療。在發生應激反應時，如發燒、外傷、感染或手術，可能會出現高血糖。患者必須慎用以避免開車時發生低血糖。8、那格列那那格列奈（英文名：Nateglinide）。為硬膠囊劑，內容物為類白色；是D-苯丙氨酸衍生物，屬於非磺醯脲類降血糖葯，其作用機理主要為通過與胰島B細胞上磺醯脲受體相結合，阻滯胰島細胞ATP敏感鉀通道開放，導致細胞膜去極化，引起鈣通道開放，促進胰島素分泌；是一種新型的餐時血糖調節劑，能有效控制餐後血糖水平，具有起效快、作用時間短，引起心血管副作用和低血糖發生率低等特點。葯動學本品主要由肝臟代謝，其代謝物主要由尿液和糞便排出。本品在體內廣泛分布，能通過胎盤，孕婦慎用。適應症飲食、運動療法和服用α-葡萄糖苷酶抑製劑時不能控制的輕、中度非胰島素依賴型（II型）糖尿病的治療。不良反應一般耐受性良好，偶見空腹感、冷汗、乏力、腹部帳滿、腹痛、皮膚瘙癢等，個別病例出現乳酸、γ-GTP和GOT升高等，程度大多輕微，療程結束後即可消失。注意事項對本品過敏者、妊娠期婦女、重症感染、手術前後和嚴重外傷患者、糖尿病性昏迷和胰島素依賴型糖尿病患者禁用。1.嚴重肝腎功能不全者，應減量或慎用。2.缺血性心臟病、腦下垂體和副腎上腺功能不全、腹瀉、嘔吐營養不良患者慎用。3.高齡患者和兒童慎用。4.使用中定期檢測血糖，在與其它降血糖葯如胰島素增敏劑、α-葡萄糖苷酶抑製劑等聯合應用時注意調整使用劑量。二、促進外周圍組織增加葡萄糖利用的藥物9、二甲雙胍進口名稱：格華止　中文別名：二甲雙胍、二甲雙胍鹽酸鹽、甲福明、甲福明鹽酸鹽、甲福生、降血糖、立克糖、美迪康山姆士、唐坦、欣唐屏、維爾唐、瑞久、聖邦傑、清曠、都樂寧、立樂爾、唐格、弘飛康、名諾、悅達寧、仁欣、齊佶、德艾欣、津真型、降力舒、卜可、眾氏得、瑞諾舒、唐必呋、億恆、麥特沒、麥克羅辛、泰白、倍順二甲雙胍為雙胍類口服降血糖葯。具有多種作用機制，包括延緩葡萄糖由胃腸道的攝取，通過提高胰島素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、腎過度的糖原異生，不降低非糖尿病患者的血糖水平。藥效學本品降血糖的作用機制可能是：①促進周圍組織細胞(肌肉等)對葡萄糖的利用；②抑制肝糖原異生作用，因此降低肝糖輸出；③抑制攝取葡萄糖，與胰島素作用不同，即本品無促使脂肪合成的作用，對正常人無明顯降血糖作用，因此，一般不引起低血糖。葯動學基本上同苯乙雙胍。本品引起乳酸酸中毒的危險性明顯較苯乙雙胍為小，比較安全。藥理學本品為雙孤類口服降血糖葯。具有多種作用機制，包括延緩葡萄糖由胃腸道的攝取，通過提高胰島素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、腎過度的糖原異生。本品不降低非糖尿病患者的血糖水平。患者用藥期間體重通常減輕、血漿膽固醇、甘油三酯和水平可降低，外周葡萄糖代謝能得到改善。藥理作用降糖作用：本品降糖效果準確，和磺脲類降糖類葯比無低血糖反應，對肥胖和不肥胖的非胰島素依賴型糖尿病人(NIDDM)均有效，對單純飲食治療無效者單獨用本品，可降低其基礎血糖濃度≥20％(一般為2mmol/L或36mg/dl)。可改善口服或靜脈葡萄糖耐量試驗，其降糖作用與用藥前血糖濃度、年齡、病程、體重和基礎胰島素水平均無關，常與磺脲類合用於單獨用磺脲類控制不滿意的病人，合用比單用磺脲類可降低血糖20％以上，與胰島素合用可減少胰島素用量。降糖機制①本品的降糖機制和磺脲類不同，它不通過刺分泌，其降糖作用主要是增加周圍組織糖的，增加糖的利用，這一作用的主要部位在小腸，動物試驗證實本品可增加小腸的無氧酵解，使空腸對糖的利用增加20％。②抑制肝糖元異生，由於減少糖元異生引起繼發基礎血糖減低而降低基礎肝糖輸出。③通過增加胰島素與胰島素受體的結合，增加胰島素對血糖的清除作用。由於胰島素抵抗是NIDDM的特點，本品通過增加胰島素受體數量減少者的受體結合點和增加低親和性的結合點的數量從而改善NIDDM病人對胰島素的敏感性。動物試驗證明本品還有受體後作用，使胰島素刺激的糖元生成增加，胰島素受體磷酸化作用增加和使酪氨酸激酶活性增加。適應症用於單純飲食控制不滿意的非胰島素依賴型糖尿病人，尤其是肥胖者，用本類藥物不但有降血糖作用，還可能有減輕體重的作用。對某些磺醯脲類無效的病例有效，如與磺醯脲類降血糖葯合用，有協同作用，較各自的效果更好。用於飲食療法無效，特別是肥胖的非胰島素依賴型糖尿病，可單用或與磺脲類降糖葯合用。對胰島素依賴型糖尿病，本品可作控制癥狀不滿意的輔助藥物。不良反應：　部分病人口服本品後有胃腸道不適，如噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、便秘、腹脹、消化不良、胃灼熱，以及頭暈、頭痛、流感樣癥狀、味覺異常、肌肉疼痛、低血壓、心悸、潮紅、寒戰、胸部不適、皮疹、乏力、疲倦等。罕見貧血、血管炎和肺炎。禁忌：　2型糖尿病伴有酮症酸中毒、肝腎功能不全、心力衰竭、急性心肌梗塞、嚴重感染和外傷、重大手術、臨床有低血壓和缺氧情況、既往有乳酸性酸中毒史者，以及對本品過敏者禁用。孕婦及哺乳期婦女用藥目前尚未在孕婦進行充分、嚴格對照的臨床研究，本品在孕婦使用的療效和安全性尚不明確，因此孕婦禁用本品。二甲雙胍可通過乳汁排泌，因此，哺乳期婦女禁用本品。兒童用藥：本品在兒童中臨床安全性和有效性尚未證實。老年用藥：老年患者隨年齡增大腎功能會出現生理性減退，因此需注意劑量的選擇及定期檢查腎功能。通常對老年患者不應接受最大劑量的本品治療。對80歲以上的老年患者不應使用本品，除非其肌酐清除率顯示其腎功能確實沒有降低。藥物過量：在服用本品過量時可出現乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒的開始通常不易監察，它只伴隨一些非特異性的癥狀，如不適、肌肉酸痛、嗜睡、呼吸窘迫等，也可伴隨體溫降低、血壓降低、心動過緩等。透析是一種去除蓄積二甲雙胍的有效方法。藥理毒理藥理作用鹽酸二甲雙胍是一種降血糖葯，具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基礎和餐後血糖的作用。鹽酸二甲雙胍的作用機理不同於其它類型的口服抗血糖葯，它可減少肝糖的產生，降低腸對糖的吸收，並且可通過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性，與磺醯脲類藥物不同的是，鹽酸二甲雙胍不會對2型糖尿病患者或正常血糖的患者產生低血糖症（除外特殊情況-見注意事項）。鹽酸二甲雙胍治療後，胰島素的分泌保持不變，而降低空腹胰島素水平及每日血漿胰島素水平。禁忌症肝功不全者忌用。糖尿病高滲性昏迷、酮症酸中毒、肝、腎功能不良、嚴重心血管疾病、嚴重感染應激狀態以及孕婦患者忌用。腎功能不全患者、腎功能減退的老中患者慎用。病人服藥過程中如出現血乳酸增高＞3mmol/L，尿酮體、血肌酐＞120mmol/L者忌用，尿酮陽性應立即停葯。如病人出現心絞痛，心肌梗塞，間歇性跛行，以及敗血症，心、肺和肝、腎功能惡化時均應停葯，及時改用其它降糖葯或用胰島素。嗜酒者和孕婦也不宜用本品。二甲雙胍-鹽酸二甲雙胍片本品為降血糖葯。本品可降低2型糖尿病患者空腹及餐後高血糖，HbAlc可下降1%~2%，本品降血糖的機制可能是：1.增加周圍組織對胰島素的敏感性，增加胰島素介導的葡萄糖利用。2.增加非胰島素依賴的組織對葡萄糖的利用，如腦、血細胞、腎髓質、腸道、皮膚等。3.抑制作用，降低肝糖輸出。4.抑制攝取葡萄糖。5.抑制膽固醇的生物合成和貯存，降低血甘油三酯、總膽固醇水平。與胰島素作用不同，本品無促進脂肪合成作用、對正常人無明顯降血糖作用，對Ⅱ型糖尿病單獨應用時一般不引起低血糖。由於本品主要以原形由腎臟排泄，故在腎功能減退時用本品可在體內大量積聚，引起高乳酸血症或乳酸性酸中毒。10、苯乙雙胍苯乙雙胍多用於治療成人非胰島素依賴型糖尿病及部分胰島素依賴型糖尿病。功效是促進肌肉細胞對葡萄糖的攝取和糖酵解，減少肝臟產生葡萄糖而起抗高血糖作用，可與胰島素合用，較易控制血糖，可減少胰島素用量。對肥胖型糖尿病者，尚可利用其抑制食慾及腸吸收葡萄糖而減輕體重。別名苯乙米胍;降糖靈,苯乙雙胍,苯乙福明藥理作用促進肌肉細胞對葡萄糖的攝取和糖酵解，減少肝臟產生葡萄糖而起抗高血糖作用。主要成分苯乙雙胍。適應症可用於成人非胰島素依賴型糖尿病及部分胰島素依賴型糖尿病。對於經磺醯脲類治療無效的多數幼年型糖尿病、瘦型糖尿病，應用本品後亦可降低血糖，減少血糖波動性。治療成年型及穩定型糖尿病，可與磺醯脲類合用，效果較兩藥單用為佳。對一些不穩定型或幼年型的糖尿病，可與胰島素合用，較易控制血糖，可減少胰島素用量。對肥胖型糖尿病者，尚可利用其抑制食慾及腸吸收葡萄糖而減輕體重。注意事項1.胃腸道反應有厭食、噁心、嘔吐、口中金屬味等，服大劑量時可發生腹瀉。2.應用本品時，因組織中葡萄糖無氧酵解增加而產生大量乳酸，可引起嚴重的乳酸性酸血症，死亡率約５０％。肝、腎功能不全病人尤為危險，故禁用。3.糖尿病伴酮症酸血症、昏迷、急性傳染病、壞疽或進行手術等，均禁用本品，應改用胰島素。4.治療過程中，尤其在開始調節劑量時，需密切觀察，要防止發生低血糖、昏迷或酸血症。5.糖尿病人昏迷禁用。6.因本品能增強胰島素的作用，比Ｄ８６０強１０倍。副作用雙胍類藥物的主要適應證是癥狀輕、休型肥胖的Ⅱ型糖尿病患者，如對上述患者應用雙胍類療效不夠滿意時，可加用磺脲類，其次是磺脲類治療有效但未達到良好控制者，可加用雙胍類。Ⅰ型糖尿病在用胰島素治療過程中血糖波動大的病人，可試加用雙胍類。當糖尿病患者已有明顯腎功能不全，重度動脈硬化，明顯的心、腦、肝、眼等併發症，以及有嚴重感染的患者，都不宜用雙胍類降糖藥物。雙胍類藥物有常見副作用有胃腸道反應，表現為口乾苦、金屬味，厭食、噁心、嘔吐、腹瀉等，飯後服藥及從小劑量開始可減少或減輕此反應。偶有過敏反應，表現為皮膚紅斑、蕁麻疹等。二甲雙胍較苯乙雙胍的副作用小。因雙胍類促進糖的無氧酵解，產生乳酸，如存在肝腎功能不全，低血容量性休克或心力衰竭等缺氧情況，可能誘髮乳酸性酸中毒，應引起注意。三、糖苷酶抑製劑11、阿卡波糖（別名：拜糖平、卡博平）阿卡波糖是一種新型口服降糖葯。在腸道內競爭性抑制葡萄糖甙水解酶。降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收相應減緩，因此可具有使飯後血糖降低的作用。一般單用，或與其它口服降血糖葯，或胰島素合用。配合餐飲，治療胰島素依賴型或非依賴型糖尿病。商品名：拜唐蘋藥物名稱：阿卡波糖別名抑：葡萄糖苷酶，阿卡波糖,拜唐蘋,類別：胰島素及其他影響血糖葯藥理作用抑制小腸的α葡萄糖苷酶，抑制食物的多糖分解，使糖的吸收相應減緩，從而減少餐後高血糖，配合飲食治療糖尿病。在NIDDM（非胰島素依賴型糖尿病）中可與其他口服藥合用，對IDDM（胰島素依賴型糖尿病）病人也可與胰島素聯合應用，以有效控制糖尿病。注意事項因糖類在小腸內分解及吸收障礙而在腸停留時間延長，腸道細菌酵解產氣增多，可引起腹脹、腹痛、腹瀉等，個別亦可出現低血糖反應。①從小劑量始服用以減少胃腸不適癥狀。②必須吃飯時服藥，否則沒有作用。③18歲以下青少年、兒童以及孕婦和哺乳婦女避免使用。④若與其他降糖葯合用出現低血糖時，應將其他降糖葯減量。若出現嚴重低血糖時，應直接補充葡萄糖。⑤應避免與抗酸葯或消化酶製劑同時服用。作用與用途：阿卡波糖一種新型口服降糖葯。在腸道內競爭性抑制葡萄糖甙水解酶。降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收相應減緩，因此可具有使飯後血糖降低的作用。一般單用，或與其它口服降血糖葯，或胰島素合用。配合餐飲，治療胰島素依賴型或非依賴型糖尿病。副作用：阿卡波糖因糖類在小腸內分解及吸收緩慢，停留時間延長，經腸道細菌的酵解而產氣增多，因此可引起腹脹、腹痛及腹瀉等。藥理作用抑制小腸的α葡萄糖苷酶，抑制食物的多糖分解，使糖的吸收相應減緩，從而減少餐後高血糖，配合飲食治療糖尿病。在NIDDM中可與其他口服藥合用，對IDDM病人也可與胰島素聯合應用，以有效控制糖尿病。可用於胰島素依賴型或非胰島素依賴型的糖尿病，亦可與其他口服降血糖葯或胰島素聯合應用。禁忌證對阿卡波糖過敏者、18歲以下患者、懷孕及哺乳期婦女、有明顯消化或吸收障礙的慢性功能紊亂者、因腸脹氣而可能惡化的情況（如Roemheid綜合征、嚴重的疝氣、腸梗阻和腸潰瘍）禁用。注意事項1、因糖類在小腸內分解及吸收障礙而在腸停留時間延長，腸道細菌酵解產氣增多，可引起腹脹、腹痛、腹瀉等，個別亦可出現低血糖反應。2、從小劑量始服用以減少胃腸不適癥狀。3、必須吃飯時服藥，否則沒有作用。4、18歲以下青少年、兒童以及孕婦和哺乳婦女避免使用。5、若與其他降糖葯合用出現低血糖時，應將其他降糖葯減量。若出現嚴重低血糖時，應直接補充葡萄糖。6、應避免與抗酸葯或消化酶製劑同時服用。不良反應：偶有脹氣、腹瀉等胃腸功能紊亂及瘙癢等皮膚反應。也有引起肝功損害和致死的報道。藥物相互作用1、服用阿卡波糖治療期間，由於結腸內碳水化合物酵解增加，蔗糖或含有蔗糖的食物常會引起腹部不適，甚至導致腹瀉．2、本品具有抗高血糖的作用，但它本身不會引起低血糖。如果本品與磺醯脲類藥物、二甲雙胍或胰島素一起使用時，血糖會下降至低血糖的水平，故需減少磺醯脲類藥物、二甲雙胍或胰島素的劑量。個別病倒有低血糖昏迷發生。3、個別情況下，阿卡波糖可影響地高辛的生物利用度，因此需調整地地高辛的劑量。4、服用本品期間，避免同時服用考醯胺、道吸附劑和消化酶類製劑，以免影響本品的療效。發現與二甲基硅油有相互作用。12、伏格波糖伏格列波糖用於改善糖尿病飯後高血糖，本品只適用於患者接受飲食療法、運動療法沒有得到明顯效果時，或者患者除飲食療法、運動療法外還用口服降血糖藥物或胰島素製劑而沒有得到明顯效果時。禁忌使用於嚴重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前的患者，嚴重感染、手術前後、嚴重創傷的患者。別名：倍欣、華怡平、伏格列波糖適應症：改善糖尿病患者的飯後高血糖。禁忌：　嚴重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前的患者，嚴重感染、手術前後、嚴重創傷的患者。注意事項　　正在服用其它糖尿病藥物的患者、有腹部手術史或腸梗阻史的患者、伴有消化和吸收障礙的生腸道疾病的患者、重度疝、結腸狹窄、潰瘍患者、嚴重肝、腎功能障礙的患者、妊娠及哺乳婦女以及老年患者慎用。藥物相互作用β－阻滯劑、水楊酸製劑、單胺氧化酶抑製劑、氯貝特類高脂血症治療劑、華法令能增強糖尿病藥物降血糖的作用。腎上腺素、腎上腺素皮質激素、甲狀腺激素能降低糖尿病藥物降糖的作用。醯脲類藥物並用時，有出現低血糖的報告。β-阻滯劑、水楊酸製劑、單胺氧化酶抑製劑、氯貝特類高脂血症治療劑、華法令能增強糖尿病藥物降血糖的作用。腎上腺素、腎上腺素皮質激素、甲狀腺激素能降低糖尿病藥物降糖的作用。注意事項　　嚴重酮症、糖尿病昏迷前的患者禁用，嚴重感染的患者禁用，手術前後的患者或嚴重創傷的患者及對該品的成分有過敏史的患者禁用。對妊娠和哺乳的影響孕婦或有可能妊娠的婦女，只有在判定治療上的益處大於危險性時才可用藥。該品只用於已明確診斷為糖尿病的患者，必須注意除糖尿病外葡萄糖耐量異常、尿糖陽性等也會出現糖尿病樣癥狀（腎性糖尿、老年性糖代謝異常、甲狀腺功能異常等）。　　伏格列波糖還可延遲雙糖類的消化、吸收，如出現低血糖癥狀時不應給予蔗糖而應給予葡萄糖進行適當處理。有時出現腹部脹滿、排氣增加。由於腸道氣體的增加，偶爾可出現腸梗阻樣癥狀，應充分進行觀察，出現癥狀應進行適當的處理。服用本葯期間必須定期監測血糖值並注意觀察，充分注意持續用藥的必要性。不良反應嚴重的副作用：與其它糖尿病藥物並用時有時出現低血糖。另外，也有報告不並用其它糖尿病藥物也偶見低血糖。該品可延遲雙糖類的消化、吸收，出現低血糖癥狀時不應給予蔗糖而應給予葡萄糖進行處理。有時出現腹部脹滿、排氣增加。由於腸道氣體的增加，偶爾可出現腸梗阻樣癥狀，應充分進行觀察，出現癥狀應進行適當的處理。偶爾出現嚴重肝功能障礙如黃疸、GOT、GPT上升。另外，有報道顯示，因同類藥物（阿卡波糖）曾引起暴發性肝炎，故應充分觀察，出現癥狀後應進行適當的處理。嚴重肝硬化病例給葯時，因伴隨以便秘等為契機的高氨血症惡化、意識障礙（頻率不明），所以應充分觀察排便狀況，發現異常應立即進行適當處理。飲食療法、運動療法外還用口服降血糖藥物或胰島素製劑而沒有得到明顯效果時）。嚴重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前的患者，嚴重感染、手術前後、嚴重創傷的患者。腎上腺素、腎上腺素皮質激素、甲狀腺激素能降低糖尿病藥物降糖的作用。β－阻滯劑、水楊酸製劑、單胺氧化酶抑製劑、氯貝特類高脂血症治療劑、華法令能增強糖尿病藥物降血糖的作用。13、米格列醇米格列醇，是德國拜耳製藥公司20世紀80年代初研究開發的一種新型降糖葯。生物特性米格列醇是德國拜耳製藥公司20世紀80年代初研究開發的一種新型降糖葯，是一種新的小腸α-葡萄糖苷酶抑製劑。米格列醇的結構與葡萄糖相似，能夠可逆地競爭性抑制假單糖α―葡糖苷酶，對小腸絨毛刷緣的α－糖苷酶如蔗糖酶、葡萄糖澱粉酶、麥芽糖酶、異麥芽糖酶、海藻糖酶、乳糖酶都有抑制作用，是蔗糖酶的高效抑製劑，且不抑制α－澱粉酶的活性。由於作用機製為可逆競爭性抑制，因而該化合物並不完全抑制葡萄糖的吸收，而是延緩了葡萄糖的吸收過程，使消化道各區域對葡萄糖的吸收更平均，從而平緩了餐後碳水化合物消化吸收所產生的尖銳血糖峰值。臨床應用臨床研究表明，對於II型糖尿病病人，一日三次給葯，每次50mg，於服藥前（0小時）和服藥後每30分鐘收集血樣至3小時，繪製平均血糖濃度－時間曲線。與對照組相比，服藥後60～90分鐘血糖下降最為顯著，且無不良反應。研究表明，口服50mg的米格列醇與口服300mg阿卡波糖降低餐後高血糖及平均血糖濃度的作用相同。該藥物在體內不被代謝，口服後經尿迅速排出體外。與磺醯脲類及雙胍類藥物相比，毒副作用明顯減少。由於該葯只延緩單糖在腸道中的吸收，並無抑制α－澱粉酶的作用，所以在腸道中不會殘留未被吸收的寡糖，消除了阿卡波糖嚴重的腸道副作用。雖然有時會出現較輕微的胃腸道副作用，可採用逐漸增加劑量的方法使其緩解。此外，臨床研究表明，長期口服該葯對泌尿系統、心血管系統、呼吸系統以及血液參數都無明顯影響，因此，老年病人、肝功能或輕度腎功能損傷的病人服用本品不需要調節劑量。不良反應胃腸道反應：胃腸道癥狀是米格列醇最常見的不良反應。主要表現為腹痛，瀉泄，胃脹氣。其中腹痛和腹泄的發生率會隨著持續給葯而有所減輕。皮膚反應：使用米格列醇時皮疹發病率為4.3%，通常是暫時性的。異常實驗室指標：使用米格列醇的患者血清鐵含量降低，但是大多數病人都是暫時性的且未伴見血色素降低和其它血液學指標的異常。注意事項1.低血糖症：由於米格列醇本身的作用機理使得單獨用藥時不會引起餐後或快速低血糖症。2.血糖控制失調：當糖尿病患者伴有發熱，外傷，感染或手術時，會產生暫時性的血糖控制失調。此刻必須進行臨時胰島素治療。3.腎損害：在腎損害患者中，米格列醇血清濃度隨著腎損害程度和腎功能的降低成比例的上升。長期臨床實驗發現，伴有嚴重腎功能低下的糖尿病患者（血肌酐>2.0mg/dL）並沒有得到控制。因此，對於這些病人不推薦使用米格列醇。四、胰島素增敏劑14、環格列酮通用名：格列喹酮片格列喹酮片，本品為白色片。本品系第二代口服磺脲類降糖葯，為高活性親胰島β細胞劑，與胰島β細胞膜上的特異性受體結合，可誘導產生適量胰島素，以降低血糖濃度。極少數人有皮膚過敏反應、胃腸道反應、輕度低血糖反應及血液系統方面改變的報道。藥理毒理本品系第二代口服磺脲類降糖葯，為高活性親胰島β細胞劑，與胰島β細胞膜上的特異性受體結合，可誘導產生適量胰島素，以降低血糖濃度。極少數人有皮膚過敏反應、胃腸道反應、輕度低血糖反應及血液系統方面改變的報道。禁忌症：1．1型糖尿病。2．糖尿病昏迷或昏迷前期。3．糖尿病合併酸中毒或酮症。4．對磺胺類藥物過敏者。5．妊娠、哺乳期及晚期尿毒症患者。注意事項：1、糖尿病患者合併腎臟疾病，腎功能輕度異常時，尚可使用。但是當有嚴重腎功能不全時，則應改用胰島素治療為宜。2．治療中若有不適，如低血糖、發熱、皮疹、噁心等應從速就醫。3．改用本品時如未按時進食或過量用藥都可以引起低血糖。4．若發生低血糖，一般只需進食糖、糖果或甜飲料純刪勒??縟圓患?В?α⒓淳?醫。少數嚴重者可靜脈給葡萄糖。5．胃腸反應一般為暫時性的，隨著治療繼續而消失，一旦有皮膚過敏反應，應停用本品，代之以其他降糖葯或胰島素。藥物相互作用：1．與水楊酸類，磺胺類，保泰松類，抗結核病葯，四環素類，單胺氧化酶抑製劑，β受體阻滯劑，氯黴素，雙香豆素類和環磷醯胺等合用可增強本品作用。2．氯丙嗪，擬交感神經葯，皮質激素類，甲狀腺激素，口服避孕藥和煙酸製劑等可降低本品降血糖作用，本品可以減弱病人對酒精的耐受力，而酒精亦可能加強藥物的降血糖作用。藥理毒理本品系第二代口服磺脲類降糖葯，為高活性親胰島b細胞劑，與胰島b細胞膜上的特異性受體結合，可誘導產生適量胰島素，以降低血糖濃度。適應症2型糖尿病。不良反應　　極少數人有皮膚過敏反應、胃腸道反應、輕度低血糖反應及血液系統方面改變的報道。禁忌1．1型糖尿病。2．糖尿病昏迷或昏迷前期。3．糖尿病合併酸中毒或酮症。4．對磺胺類藥物過敏者。5．妊娠、哺乳期及晚期尿毒症患者。注意事項1．糖尿病患者合併腎臟疾病，腎功能輕度異常時，尚可使用。但是當有嚴重腎功能不全時，則應改用胰島素治療為宜。2．治療中若有不適，如低血糖、發熱、皮疹、噁心等應從速就醫。3．改用本品時如未按時進食或過量用藥都可以引起低血糖。4．若發生低血糖，一般只需進食糖、糖果或甜飲料即可糾正，如仍不見效，應立即就醫。少數嚴重者可靜脈給葡萄糖。5．胃腸反應一般為暫時性的，隨著治療繼續而消失，一旦有皮膚過敏反應，應停用本品，代之以其他降糖葯或胰島素。孕婦及哺乳期婦女用藥孕婦及哺乳期婦女不宜使用。藥物相互作用1．與水楊酸類，磺胺類，保泰松類，抗結核病葯，四環素類，單胺氧化酶抑製劑，b受體阻滯劑，氯黴素，雙香豆素類和環磷醯胺等合用可增強本品作用。2．氯丙嗪，擬交感神經葯，皮質激素類，甲狀腺激素，口服避孕藥和煙酸製劑等可降低本品降血糖作用，本品可以減弱病人對酒精的耐受力，而酒精亦可能加強藥物的降血糖作用。15、曲格列酮曲格列酮副作用;別名:瑞澤林、曲格列酮適應症:用於治療2型糖尿病。;曲格列酮藥理學作用:本品為噻唑烷二酮類藥物，可改善胰島素[1]抵抗，增加人體組織對胰島素的敏感性，增強胰島素的作用。藥品別名瑞澤林藥理作用本品為噻唑烷二酮類藥物，可改善胰島素抵抗，增加人體組織對胰島素的敏感性，增強胰島素的作用。動物實驗表明其作用靶位是通過與核過氧化物酶體增殖體活化受體（涉及胰島素-效應基因的轉錄和調節脂細胞分化和脂代謝)結合而降低胰島素的抵抗性。本品在內源性和外源性胰島素的存在下，能降低糖原異生，改善肝臟對胰島素的敏感性而增加肝對糖的攝取，也能改善胰島素介導的周圍糖清除作用，減少葡萄糖的輸出和三醯甘油在肝臟內的合成，增加葡萄糖在骨骼肌中的吸收和利用，減少脂肪酸在脂肪組織內輸出。其降糖作用強，不增加體重，也利於三醯甘油和膽固醇趨於正常，不良反應少，具「重磅炸彈」的潛力。葯動學口服吸收良好，與食物同時攝取時吸收較好，血漿藥物濃度達峰時間為3h，血漿半衰期為16～34h。本品在肝臟代謝，代謝產物有部分活性。主要由糞便排出。肝臟功能不全者血漿藥物濃度可升高數倍。適應症用於治療2型糖尿病。禁忌症1.孕婦或哺乳期婦女禁用。2.嗜酒者、心力衰竭患者、任何有全身缺氧者禁用。3.伴有酮症、酸中毒、糖尿病昏迷前期或並發感染者、急性發熱者也禁用。注意事項使用本品前或使用中每2個月應定期檢查肝臟功能，如ALT值比用藥前上長2～3倍時應立即停葯。不良反應　　不良反應可見有ALT輕度可逆性增高，國外在2510例中有2例出現黃疸。但據Scrip報道，1997年當年因肝臟毒性，本品被英國MCA撤銷，自1997年上市以來，已收到90例與曲格列酮相關的肝臟衰竭及63例死亡的報道，2000年3月美國FDA通知撤銷該品種。藥物相應作用與考來烯胺合用則會明顯降低本品的吸收率，使吸收率下降70%。與特非那丁合用，可降低後者的血漿藥物濃度。16、羅格列酮（別名：文迪雅、太羅）藥理毒理本品屬噻唑烷二酮類抗糖尿病葯，通過提高胰島素的敏感性而有效地控制血糖。本品為過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPAR－γ)的高選擇性、強效激動劑。人類的PPAR受體存在於胰島素的主要靶組織如肝臟、脂肪和肌肉組織中。本品激活PPAR－γ核受體，可對參與葡萄糖生成、轉運和利用的胰島素反應基因的轉錄進行調控。此外，PPAR－γ反應基因也參與脂肪酸代謝的調節。在本品臨床研究中，空腹血糖(FPG)和HbA1c的檢測結果表明，本品可改善血糖控制情況，同時伴有血胰島素和C肽水平降低，也可使餐後血糖和胰島素水平下降。本品對血糖控制的改善作用較持久，可維持達52周。2型糖尿病的主要病理生理學特徵為胰島素抵抗。本品的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的動物模型(由於靶組織的胰島素抵抗而出現高血糖症和/或糖耐量下降)中得到顯示。可有效地降低Ob/0b肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和fa/faZucker肥胖大鼠的血糖，減輕其高胰島素血症，並可延緩db/db小鼠和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病發展。動物研究提示，本品的抗糖尿病作用是通過提高肝臟、肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性而實現，並且在脂肪組織中使胰島素調控的葡萄糖轉運因子GLUT-4的基因表達增加。本品單獨使用不會使2型糖尿病和/或糖耐量減低的模型動物出現低血糖。動物毒性：本品小鼠、大鼠、犬給藥劑量分別為3mg/kg/日、4mg/kg/日和2mg/kg/日(相當於人日服最大推薦劑量下AUC的5，22和2倍)時，均發現心臟重量增大，形態學檢查可見心室肥大，這可能與血容量增加導致心臟負荷加大有關。遺傳毒性：體外細菌基因致突變試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠體內微核試驗、體內、外大鼠程序外DNA合成試驗(UDS)結果均為陰性。小鼠淋巴瘤體外試驗中，在代謝活化條件下可見突變率有輕度增加(約2倍)。生殖毒性：本品劑量達40mg/kg/日(相當於人日服最大推薦劑量下AUC的116倍)，對雄性大鼠交配和生育力無影響。本品可改變雌性大鼠的動情周期(劑量2mg/kg/日，相當於人日服最大推薦劑量下AUC的20倍)，降低雌性大鼠的生育力(40mg/kg/日，相當於人日服最大推薦劑量下AUC的200倍)，並伴血中的孕激素和雌激素降低。在0.2mg/kg/日(相當於人日服最大推薦劑量下AUC的3倍)劑量下，未見到上述改變。本品劑量為0.6和4.6mg/kg/日(相當於人日服最大推薦劑量下AUC的3和15倍)，可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，繼而使黃體激素水平和黃體期孕酮水平下降，並出現閉經，這可能與本品直接抑制卵巢甾體激素的生成有關。大鼠懷孕早期給予本品，對著床或胚胎無影響；但在妊娠中、晚期給予本品，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生長延滯。大鼠和家兔給藥劑量分別達3mg/kg/日和100mg/kg/日(分別相當於人日服最大推薦劑量下AUC的20和75倍)時，未見致畸作用。大鼠給葯3mg/kg/日時可使胎盤出現病理改變。大鼠妊娠和哺乳期連續給葯可引起窩仔數減少，新生鼠生存能力下降和出生後生長遲緩，但生長遲緩可於青春期後恢復。本品對大鼠、家兔胎盤、胚胎/胎仔和仔代的無影響劑量分別為0.2mg/kg/日、15mg/kg/日，約為人日服最大推薦劑量下AUC的4倍。尚無充分和嚴格控制的孕婦臨床研究資料。只有當其潛在利益大於對胎兒的潛在危險性時，孕婦才可以服用本品。大鼠乳汁中檢測到了本品的相關物質，但本品是否經人乳汁分泌尚不清楚。由於許多藥物可經人乳汁分泌，故哺乳婦女不宜使用本品。現有資料明顯提示，妊娠期間血糖水平異常可增加新生兒先天性畸形的發生率、新生兒的發病率和死亡率，為此大多數專家建議在妊娠期單用胰島素，以儘可能維持正常的血糖水平。致癌性：小鼠摻食給予本品2年，劑量為0.4、1.5和6mg/kg/日(高劑量相當於人日服最大推薦劑量下AUC的12倍)，未見致癌作用，但在1.5mg/kg/日以上劑量，可引起脂肪組織增生。大鼠經口給予本品2年，劑量為0.05、0.3和2mg/kg/日[高劑量分別相當於人日服最大推薦劑量下AUC的10(雄性)倍和20倍(雌性)]，在0.3mg/kg/日和更高劑量下，可明顯增加大鼠良性脂肪組織瘤的發生率。上述兩種動物上發現的增生反應與本品對脂肪組織過度而持久的藥理作用有關。適應症本品適用於治療2型糖尿病。單一服用本品，並輔以飲食控制和運動，可控制2型糖尿病患者的血糖。對於飲食控制和運動加服本品或單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可與二甲雙胍或磺醯脲類藥物聯合應用。對服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺醯脲類藥物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病藥物，則需在其基礎上聯合應用。飲食控制是2型糖尿病治療的措施之一。限制熱量、減輕體重和增加運動均有助於提高胰島素的敏感性，因而其不僅是2型糖尿病的基本治療，且可有效地保持藥物療效。在開始服用本品前，應診治影響血糖控制的病症，如感染。用法和用量口服，服藥與進食無關。糖尿病治療應個體化。單葯治療：初始劑量可為一日4mg，每日一次或分兩次口服，如對初始劑量反應不佳，可逐漸加量至一日8mg。與磺醯脲類聯合用藥：初始劑量可為一日4mg，每日一次或分兩次口服，發生低血糖時，減少磺脲類用量。與二甲雙胍聯合用藥：初始劑量可為一日4mg，每日一次或分兩次。12周後若空腹血糖控制不理想，劑量增加至一日8mg。最大推薦劑量為每日8mg，每日一次或分兩次口服。不良反應1.輕中度水腫，文獻報導單葯治療時水腫發生率為4.8%。2.貧血，發生率約為1%。本品可能會使血紅蛋白和紅細胞壓積下降，可能與鹽酸羅格列酮造成血漿容量增加有關。3.低血糖反應，合併使用其它降糖藥物時，有發生低血糖的風險。4.肝功能異常，均為輕中度轉氨酶升高，並且可逆。5.血脂增高。禁忌對本品過敏者、肝腎功能不全者、妊娠、哺乳期婦女以及18歲以下患者禁用。注意事項1.本品不適用於1型糖尿病患者和糖尿病酮酸中毒患者。2.本品可能會導致停經，停止排卵婦女的再次排卵，故服藥期間應注意避孕。3.服用本品期間，病人應堅持飲食控制和運動。4.病人在服藥期間，若出現一些無法解釋的癥狀如噁心，嘔吐，腹痛，疲倦，食欲不振和深色尿液等，應立即告訴醫生。5.在使用羅格列酮或羅格列酮與胰島素聯用時有心臟病發作，充血性心力衰竭等嚴重的副作用時，應與醫生聯繫。6.對此類藥物過敏者，以及嚴重的肝損害和急性心力衰竭患者禁止服用此類藥物。7.水腫患者應慎用。對有心衰危險的患者應嚴密監測其心衰的癥狀和體征。老年患者可能有輕至中度浮腫及輕度貧血。孕婦及哺乳期婦女用藥孕婦用藥的安全性尚未確定，孕婦和可能懷孕的婦女應權衡利弊。動物(大鼠)實驗表明，本品可移行入乳汁，服用本品期間應避免哺乳。兒童用藥兒童用藥的安全性尚未確定。老年患者用藥老年患者服用本品時毋需因年齡而調整劑量。藥物相互作用1.經細胞色素P450代謝的藥物：體外藥物代謝試驗表明，在臨床使用劑量下，羅格列酮不抑制主要的P450酶。體外試驗資料證實，羅格列酮主要通過CYP2C8代謝，極少部分經CYP2C9代謝。2.尼莫地平和口服避孕藥(炔雌醇和炔諾酮)主要經CYP3A4途徑代謝，因此與本品(4毫克，每日2次)合用，不會對上述二藥物產生具有臨床意義的葯代動力學影響。3.格列本脲：對於服用格列本脲後病情穩定的糖尿病患者，本品(2毫克/次，每日2次)與格列本脲(3.75毫克/日至10毫克/日)合用7天，不會改變其24小時的平均穩態血糖水平。4.二甲雙胍：對於健康受試者，本品(2毫克/次，每日2次)與二甲雙胍(500毫克/次，每日2次)合用4天，不會改變本品及二甲雙胍的穩態葯代動力學參數。5.阿卡波糖：健康受試者服用阿卡波糖(100毫克/次，每日3次)7天，對單劑口服本品的葯代動力學參數無影響。6.地高辛：健康受試者連服本品(8毫克/次，每日1次)14天，對地高辛(0.375毫克/次，每日1次)的穩態葯代動力學參數無影響。7.華法林：連續服用本品對華法林對映體的穩態葯代動力學參數無影響。8.乙醇：服用本品的2型糖尿病患者單次飲用中等量的乙醇，不會增加其急性低血糖發生的危險性。9.雷尼替丁：健康受試者服用雷尼替丁(150毫克/次，每日2次)4天，不會改變羅格列酮單劑口服或靜脈給葯的葯代動力學參數。該結果表明胃腸道pH值升高不影響本品的口服吸收。藥物過量根據志願者臨床研究顯示：給予單劑量口服本品不超過20mg者，耐受性良好。一旦出現藥物過量，可根據患者臨床主訴給予適當的對症支持治療，一般均可緩解。撤市2010年9月23日，歐盟藥品管理局（EMA）發布信息，建議暫停文迪雅（Avandia，羅格列酮片）、文達敏（Avandamet，羅格列酮和二甲雙胍復方製劑）和Avaglim（羅格列酮和格列美脲復方製劑）的上市許可。同日，美國食品藥品管理局（FDA）發布信息，嚴格限制文迪雅的使用，僅用於那些其他藥品不能控制血糖的2型糖尿病患者，但目前正在使用文迪雅並從中受益的患者，如願意可以繼續使用該藥品。限制2010年10月15日，中國食品藥品監督管理局發布關於加強羅格列酮及其復方製劑使用管理的通知。其中指出：一、各級醫療機構要加強羅格列酮及其復方製劑使用的管理。對於未使用過羅格列酮及其復方製劑的糖尿病患者，只能在無法使用其他降糖葯或使用其他降糖葯無法達到血糖控制目標的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復方製劑。對於使用羅格列酮及其復方製劑的患者，應評估心血管疾病風險，在權衡用藥利弊後，方可繼續用藥。二、羅格列酮及其復方製劑生產企業應按照《羅格列酮及其復方製劑說明書修訂要求》修改本企業產品說明書，要採取措施控制藥品安全風險，並加強藥品不良反應監測。2010年10月30日後生產的羅格列酮及其復方製劑應符合《羅格列酮及其復方製劑說明書修訂要求》。三、羅格列酮及其復方製劑在零售藥店必須憑醫師處方銷售，無法確認處方真偽的不得銷售。羅格列酮及其復方製劑說明書修訂要求一、警示語增加以下內容：1．「本品僅適用於其他降糖葯無法達到血糖控制目標的2型糖尿病患者。」2．「本品禁用於以下患者：有心衰病史或有心衰危險因素的患者；有心臟病病史，尤其是缺血性心臟病病史的患者；骨質疏鬆症或發生過非外傷性骨折病史的患者；嚴重血脂紊亂的患者。」3．「65歲以上老年患者慎用本品。」二、[適應症]項「本品適用於2型糖尿病」修訂為「本品僅適用於其他降糖葯無法達到血糖控制目標的2型糖尿病患者」。三、[禁忌]項增加以下內容：1.有心衰病史或有心衰危險因素的患者；2.有心臟病病史，尤其是缺血性心臟病病史的患者；3.骨質疏鬆症或發生過非外傷性骨折病史的患者；4.嚴重血脂紊亂的患者。四、[注意事項]項增加以下內容：65歲以上老年患者慎用本品。17、吡格列酮（別名：卡司平、歐迪亞）吡格列酮是噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，屬胰島素增敏劑，作用機制與胰島素的存在有關，可減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增加依賴胰島素的葡萄糖的處理，並減少肝糖的輸出。與磺醯脲類不同，本品不是一個胰島素促分泌葯。其作用機制是高選擇性的激動過氧化物酶小體生長因子活化受體-γPPAR-γ1，PPAR-γ的活化可調節許多控制葡萄糖及脂類代謝的胰島素相關基因的轉錄。藥理毒理動物實驗表明，本品可減少胰島素抵抗的高血糖、高胰島素因症及高三醯甘油。本品引起的代謝變化導致了依賴胰島素的組織應答的增加。由於本品提高了循環胰島素的作用（即降低胰島素抵抗），因此它不能降低缺乏內源性胰島素的動物模型的血糖。臨床評價臨床研究表明，吡格列酮可改善胰島素抵抗患者的胰島素敏感性，提高胰島素對細胞的反應性，並改善體內葡萄糖平衡障礙。作用至少可持續1年，在臨床對照試驗中，吡格列酮與磺醯脲、二甲雙胍或胰島素合用，能提高療效。吡格列酮的臨床試驗還選擇了脂類異常患者，患者經吡格列酮治療，可降低三醯甘油水平，增加HDL-C.但LDL及TC則無一致性的改變。適應症2型糖尿病（或非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM）。不良反應經3000多例（其中1100例療程為半年，450例為1年）臨床試驗[3]顯示，不良反應主要有：①低血糖。②吡格列酮組貧血症發生率為1.0%，安慰劑組為0。與胰島素聯合用藥，吡格列酮組與安慰劑組貧血症發生率均為1.6%。與磺醯脲類聯合治療，吡格列酮組貧血症發生率為0.3%，安慰劑組為1.6%。與二甲雙胍聯合治療，吡格列酮組貧血症發生率為1.2%，安慰劑組為0。血紅蛋白平均降低2%～4%。③浮腫。④可能引起血漿容積增加，終致前負荷誘導型心臟肥大。⑤ALT升高，吡格列酮組有0.26%（4/1526）的患者、安慰劑組有0.25（2/793）的患者ALT水平≥正常上限的3倍。偶爾出現肌酸激酶水平升高。⑥未見致畸作用。禁忌症注意事項：對本品或製劑成分過敏的患者禁用。本品只有在胰島素存在情況下才發揮抗高血糖的作用，因此，不適用於1型糖尿病患者或糖尿病酮酸中毒的患者。對有胰島素抵抗的絕經前停止排卵的患者，用噻唑烷二酮類包括吡格列酮治療，可導致重新排卵。1、膀胱癌患者、有膀胱癌病史的患者應避免使用吡格列酮2、在有效治療的前提下，盡量使用低劑量的吡格列酮3、使用吡格列酮治療，尤其是長期或高劑量治療的患者，應定期進行檢查4、如患者在使用吡格列酮過程中如出現血尿、尿頻、尿急、排尿疼痛等癥狀，應立即就診5、吡格列酮為處方葯，患者應在醫生的指導下使用。醫生應定期評估吡格列酮的治療效益，權衡用藥利弊，為患者制定合理、安全的糖尿病治療方案。6.現有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品。藥物相互作用①與含乙炔雌二醇及炔諾酮合用，可使2種激素的血漿濃度降低約30%。②本品對格列吡嗪、地高辛、華法林和二甲雙胍無影響。③CYP3A4對本品的代謝有一定作用。④酮康唑在體外可明顯抑制本品的代謝。⑤除膀胱外未發現其他器官有藥物誘導型腫瘤。限制/停用糖尿病葯吡格列酮有致癌風險法國已停用記者17日從美國食品藥品管理局（FDA）獲悉，服用糖尿病藥物吡格列酮（商品名愛妥糖，日本武田株式會社生產）一年以上，得膀胱癌的風險明顯增加。目前該款藥物在法國已停用。FDA稱，經過五年的試驗，數據顯示，大劑量、長期服用吡格列酮藥物的患者患膀胱癌的可能性明顯增加。因此，FDA要求，此項風險信息將被添加到該款藥物標籤中的警告和注意事項中。FDA同時提到，法國藥品監督管理部門健康產品衛生安全局（AFSSAPS）已經暫停吡格列酮在法銷售。據了解，吡格列酮主要適用於Ⅱ型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿病）患者，隨著同類葯羅格列酮——英國葛蘭素公司生產的糖尿病葯文迪雅在美國嚴格限制使用和歐洲禁售後，該葯的市場目前正在進一步擴大。據了解，中國現有近億名糖尿病患者，其中主要是Ⅱ型糖尿病患者。吡格列酮是我國使用非常廣泛的一種糖尿病藥物，國家葯監局藥品資料庫顯示，僅以吡格列酮為主要成分的國產藥物就有54種之多，其中部分藥物在藥房能憑處方購買。國家食品藥品監督管理局於2012年4月24日根據不良反應評估結果，為控制藥品使用風險，國家食品藥品監督管理局決定對吡格列酮的說明書進行修訂，修訂內容包括：1．在[禁忌]項下增加以下內容：現有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品。2．在[不良反應]項下增加以下內容：膀胱癌：在國外開展的流行病學研究中，觀察到與糖尿病患者使用吡格列酮相關的膀胱癌風險，長期服用吡格列酮有風險增加的趨勢。一項流行病學研究的中期分析顯示，總體分析結果並沒有顯示膀胱癌的風險顯著性增加（HR1.2[95%CI0.9—1.5]，但分層分析顯示治療期為2年或更長時間的患者膀胱癌的風險有所增加（HR1.4[95%CI1.03—2.0]）。另一項流行病學研究顯示，使用吡格列酮與膀胱癌風險的增加相關（HR1.22，[95%CI1.05—1.43]），使用期為1年或更長時間的患者膀胱癌風險進一步升高（HR1.34[95%CI1.02—1.75]）。3．在[注意事項]項下增加以下內容：（1）治療開始之前，應向患者或其家屬充分解釋膀胱癌風險。當發生任何血尿、尿急、排尿疼痛癥狀時，病人必須立即諮詢醫生。（2）服用吡格列酮過程中應定期檢查，如尿液檢查。如觀察到異常，應採取適當的措施。此外，停止服用吡格列酮後應繼續觀察。註：雖然各種降糖葯（包括降壓藥物），國家允許生產和使用，但在藥品的包裝上已明確標明各類藥物的性質。如：國葯准字Z，或GZ打頭，為中藥製品。國葯准字H，或GH打頭，為化學藥品。國葯准字S，或GS打頭，為生物製品。
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