骨關節炎治療的新進展

06-29

骨關節炎（OA）是一種致殘性的常見關節疾病，是老年人疼痛和行動障礙的主要原因。最近研究提示系統性炎症因子在調節關節組織代謝中也發揮一定作用。脂肪細胞可以釋放一些活性成分，如瘦素、脂聯素、抵抗素及內脂素，會導致OA患者代謝性紊亂。一些細胞因子如IL-6、TNF-α，高敏C反應蛋白（CRP）及補體等因素，在OA進展中也起到一定作用。有研究顯示血清高敏CRP水平與OA軟骨體積降低和疾病進展相關。補體系統的激活也會導致軟骨細胞釋放更多炎症細胞因子，加速疾病進展。OA根據發病機制的不同可分為不同亞型，因此需要個體化治療來延緩或逆轉OA進程。

一、目前OA的藥物治療

目前OA的治療主要是緩解癥狀，尚無藥物可以改善OA疾病進程。緩解癥狀的藥物包括止痛藥物如對乙醯氨基酚、NSAIDs、曲馬多或阿片類製劑等。而COX-2選擇性抑製劑可以提供和傳統NSAIDs相似的緩解疼痛作用。一項為期2年的隊列研究提示，和傳統NSAIDs相比，COX-2抑製劑可能對關節軟骨具有保護作用。但COX-2抑製劑和傳統NSAIDs一樣，存在腎毒性和高血壓風險。儘管如此，NSAIDs仍然被ACR、EULAR和OARSI等指南推薦作為控制髖關節和膝關節OA的主要藥物。關節腔內注射可的松治療OA被OARSI及ACR指南推薦為「適用」，短期應用能顯著改善疼痛癥狀，長期療效尚不清楚。關節腔內注射透明質酸治療膝OA被OARSI及ACR指南推薦為「不確定」，治療其他關節OA推薦為「不合適」，目前療效及安全性研究結果尚無一致性。葡萄糖胺和軟骨素治療OA證據不足，ACR及OARSI指南均不推薦。辣椒素作為局部外用藥物，在OARSI及ACR指南中被推薦，可以有效減輕疼痛，用於口服藥物的補充。

二、針對軟骨和軟骨下骨的靶向治療

基質金屬蛋白酶（MMP）在關節軟骨基質降解中起到重要作用，目前靶向於軟骨的治療研究集中在MMP抑製劑方面。由於MMP在人體正常生理過程中具有重要作用，因此無法實現完全抑制，但局部抑制過度激活部位對治療OA可能有用。Mapp等報道一種口服MMP抑製劑M503902，發現其可以減輕軟骨病變，並且有減少血管分布的功能。目前多數非選擇性MMP抑製劑研究集中在腫瘤轉移方面，在OA研究上尚處於動物實驗階段，真正進入臨床的藥物很少。

靶向於軟骨下骨的治療原理基於軟骨下骨和軟骨間的分子溝通機制。有研究發現軟骨下骨骨質吸收會導致軟骨的骨性支持減少，使OA更易發生。在骨質疏鬆和OA的研究中發現，骨密度過高或過低都會導致OA的發生和進展。最近有研究發現雷奈酸鍶作為治療骨質疏鬆的藥物，可以延緩膝關節OA進展。一項多中心雙盲對照Ⅲ期臨床試驗發現，雷奈酸鍶可以顯著提高膝OA患者的活動功能，減少WOMAC和疼痛評分。由於該葯可以增加靜脈血栓風險，因此不推薦給現在或既往有靜脈栓塞的患者。

動物實驗、流行病學和臨床研究都發現維生素D缺乏在OA發病機制中發揮作用。臨床研究提示日照時間不足和血清低25羥維生素D水平都會造成膝OA患者疾病進展，增加軟骨丟失和疼痛發生風險。但目前維生素D在OA治療中的作用尚存在爭議。Sanghi等發現，和安慰劑相比，補充維生素D雖然可以顯著改善膝OA患者的疼痛癥狀和關節活動功能，但由於治療時間較短，對OA放射學進展未發現有作用。相反，一項為期2年納入146例患者的RCT研究發現，補充維生素D不能減少臨床OA疼痛癥狀和關節軟骨丟失，但在25羥維生素D低基線水平（<15ng/ml）患者中，補充維生素D對膝關節疼痛和軟骨體積改變有一定作用，由於樣本數少，未發現有統計學意義。維生素D在OA進展中的作用需要更多設計合理的臨床試驗來闡明。

三、針對神經生長因子的靶向治療

神經生長因子（NGF）在疼痛的產生和維持中起重要作用，研究發現針對神經生長因子的單克隆抗體可以有效緩解疼痛，並對膝或髖OA患者關節功能有改善作用。但在Ⅲ期臨床試驗中發現，該葯可以加重OA患者周圍神經病變，並且有導致骨壞死的副作用，使患者關節置換髮生率增加，因此在2010年被FDA年撤葯。儘管對該葯的研究在2012年重啟，但目前尚缺乏針對NGF單克隆抗體長期有效性和安全性的評估資料。

四、針對OA滑膜炎的靶向治療

滑膜炎症在OA病變早期和晚期階段都可以出現，並和周圍軟骨的病理學改變密切相關。研究發現滑膜炎和關節滲液可以有效地預測4年內放射學OA的進展，並且和膝OA患者疼痛、軟骨缺損、軟骨體積丟失及骨髓病變呈正相關。使用甲氨蝶呤（MTX）靶向治療滑膜炎可能會減少OA關節炎症，減慢關節結構破壞。一項納入30例膝OA患者的開放性研究發現，MTX治療24周（7.5mg起始，逐漸在第6周增加到20mg）可以顯著減少OA患者膝關節疼痛。Abou-Raya等報道使用MTX每周10mg開始，三周後增加到每周25mg，持續治療28周可以減少膝關節疼痛和滲液，並提高患者活動功能。MTX在OA癥狀和疾病改善方面的作用還需要設計更好的RCT研究來證實。

五、OA的老葯新用

最近的研究發現，用於改善代謝性炎症方面的藥物對OA可能具有治療作用。動物實驗顯示，吡格列酮作為過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）激動劑，可抑制兔軟骨細胞中TNF-α和MMP-13表達、劑量依賴性逆轉軟骨細胞COX-2表達和前列腺素E2（PGE2）的產生，但目前尚缺乏臨床和流行病學研究來證實吡格列酮在OA治療中的有效性。他汀類藥物對OA也可能有一定的治療作用，有研究顯示辛伐他汀可以減少OA患者軟骨細胞中MMP-13和MMP-1表達水平，阻斷II型膠原的降解。一些臨床流行病學研究提示，長期高治療劑量他汀類藥物的使用，可以減少膝OA發生和進展。

六、總結

OA是導致老年人活動障礙和生活質量下降的主要原因。隨著人口老齡化進程，OA的影響愈加明顯。OA的不同亞型可能存在不同發病機制，但可能的共同機制，如代謝性炎症、氧化應激、生長因子和血管內皮功能調節障礙等，會對整個關節造成影響，因此針對這些機制聯合治療可能給OA患者帶來更大益處。

綜上所述，隨著對OA病理機制認識的加深，一些曾經用於其他疾病的藥物在OA中的治療展露。用於治療骨質疏鬆的雷奈酸鍶可以顯著改善OA患者關節功能；他汀類藥物和吡格列酮可以通過抑制代謝性炎症，下調軟骨基質降解酶表達來延緩OA進展；MTX通過減輕滑膜炎和滲液對OA可能有治療作用。相信隨著研究的不斷深入，將會有更多特異並且有效的藥物加入到OA的治療中來。