2010年ESH年會FEVER研究最新亞組數據解讀

8月25日消息 - WHO數據顯示，心腦血管疾病是全球的首要致死原因，約佔慢性疾病致死人數的30%。在我國，此比例更為驚人。據2010年《中國衛生統計提要》數據，心腦血管疾病導致死亡人數已超過全國總死亡人數的40%。

與西方發達國家不同，我國面對腦卒中的威脅遠甚於心臟病，其原因在於我國腦卒中的發病率不但持續增加，且致殘率和死亡率更高。《2006年中國心血管疾病報告》指出，中國每年新發腦卒中200萬例，現有腦卒中700 萬例，其中2/3 有不同程度的殘疾，並因此喪失勞動力，但因心肌梗死致殘疾或喪失勞動力者僅為1/2。另一項調查我國169871例40歲以上成人的研究顯示，男性和女性腦卒中年死亡率分別為310.5例/10萬和242.3例/10萬，而冠心病的年死亡率僅為93.3例/10萬和76.4例/10萬。

由此可見，腦卒中不但給患者家庭和社會帶來沉重的經濟負擔，更為重要的是，高致殘率使腦卒中生存者無法正常生活，在降低生活質量的同時大大損害了患者的身心健康。因此，採取行之有效的預防措施干預腦卒中已迫在眉睫。

高血壓：腦卒中最重要的可調控危險因素

腦卒中是多種危險因素長期、綜合作用的結果，而在這些危險因素中，高血壓不但是最主要的危險因素，也是最重要的可調控危險因素。

我國44%的腦卒中由高血壓所致。一項前瞻性隊列研究對我國31728例成人（35~64歲）的調查結果顯示，在總的心血管病事件中，36.1%歸因於高血壓。其中，44.0%的急性腦卒中事件和23.7%的急性冠心病事件歸因於高血壓。最近公布的國際腦卒中研究（INTERSTROKE）結果亦得出相似結論。研究納入全球22個國家（包括中國）的3000例初發急性腦卒中患者和3000例對照受試者，結果顯示，34.6%的腦卒中歸因於高血壓，可見高血壓是首要的危險因素。

之所以認為高血壓是最重要的可調控危險因素，是因為循證醫學證據支持降壓治療預防卒中的益處顯著。一項薈萃分析納入147項隨機研究，其中45項設定卒中為研究終點，評估了不同降壓藥物預防冠心病和卒中的療效。結果顯示，收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）每降低10/5 mmHg，卒中風險降低41%；對於有卒中病史的患者，卒中複發風險降低34%。此外，亞太隊列研究協作組（APCSC）的研究結果顯示，降壓治療的益處遍及各亞型卒中，SBP每下降10 mmHg，可分別降低缺血性卒中、出血性卒中和蛛網膜下腔出血的風險達36%、42%和34%，且亞洲人群的獲益更大。

儘管2010美國心臟病學會（ACC）會議上公布的ACCORD BP研究結果顯示，SBP持續小於＜120 mmHg與接受標準治療達到血壓＜140 mmHg的糖尿病患者之間，在主要終點（心血管複合事件）無顯著差異，但強化降壓治療（SBP＜120 mmHg）較常規降壓治療（SBP＜140 mmHg）顯著降低所有卒中風險達41%（P=0.01），其中非致死性卒中風險降低37%（P=0.03）。這再次提示，降壓治療預防卒中的療效顯著且確切，因此被視為最重要的可調控危險因素，被各指南推薦用以卒中一級預防和二級預防。

鈣拮抗劑：預防腦卒中的理論基礎和臨床研究

雖然降壓治療預防腦卒中的益處主要來自於降壓本身，但鈣拮抗劑（CCB）因降壓效應顯著，並可提供額外益處，在臨床上應用較為廣泛。首先，CCB除了有效降壓外，還可影響脂肪代謝、抗氧化、保護血管內皮細胞、抗血小板聚集和抑制血管平滑肌細胞增生，從而具有抗動脈粥樣硬化的效應。其次，對於高血壓患者，尤其是心血管高危患者，往往需要給予聯合降壓治療。2009年，歐洲高血壓治療指南再評價中，CCB的聯合用藥譜最廣，與血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）及利尿劑的聯合應用均被推薦為優選聯合方案。最後，CCB可延緩動脈粥樣硬化進展，降低卒中的益處也得到了循證醫學證據的支持。一項評估降壓治療對頸動脈內膜中層厚度（CIMT）影響的薈萃分析顯示，CCB較ACEI進一步減少CIMT的年進展率達23 μm（P=0.02），證實CCB較ACEI有更好的抗頸動脈粥樣硬化作用。2009年一項薈萃分析納入27項臨床對照研究，共175634例患者，結果顯示，長效CCB較ACEI顯著降低卒中風險達13%（P=0.0001），較ARB降低14%（P=0.0001），提示長效CCB預防卒中的療效優於ACEI和ARB。

FEVER研究最新亞組結果：為CCB有效預防卒中提供數據支持

2010年歐洲高血壓學會（ESH）年會上公布的非洛地平緩釋片減少心腦血管併發症研究（FEVER）亞組分析結果為CCB有效降低中國高血壓患者卒中風險提供了最新數據支持。

FEVER研究是迄今為止我國規模最大的高血壓綜合防治研究，納入9711例伴有其他心血管危險因素的高血壓患者，預先採用小劑量利尿劑降壓治療並在研究期間繼續使用，比較小劑量CCB非洛地平緩釋片（5 mg/d） 或安慰劑對心血管事件的影響，以及使血壓值接近指南推薦值為目標的強化降壓治療與非強化治療方案的效果。

2005年公布的結果顯示，與安慰劑相比，非洛地平緩釋片使SBP/DBP進一步降低4/2 mmHg，並顯著降低主要終點事件（致死性和非致死性卒中）風險27%（P=0.0019）。此外，非洛地平緩釋片顯著降低各次要終點事件，如心血管事件、冠脈事件和所有心臟事件等（圖1）。該研究還提示，嚴格控制血壓＜140/90 mmHg可給患者帶來更大的心血管獲益，從而為2007年ESH/歐洲心臟病學會（ESC）指南推薦的普通高血壓人群目標血壓（＜140/90 mmHg）提供理論依據。

　　圖1 FEVER研究中，非洛地平緩釋片對終點事件的影響

2010年 ESH年會公布的最新亞組結果又帶給我們怎樣的驚喜和啟發呢？ FEVER研究亞組分析採用2種分層標準，其一是按照基線有無心血管疾病（CVD）史和糖尿病，分為CVD（ ）（n=4111）和CVD（-）亞組（n=5600），以及糖尿病（n=1241）和非糖尿病亞組（n=8470）。其二是根據中國高血壓指南標準，以10年CVD發病率＜15%為切點，分為低危（n=4878）和高危亞組（n=4833）。結果顯示，對於CVD（-）、非糖尿病及低危亞組患者，非洛地平緩釋片分別顯著降低致死和非致死性卒中風險達36%（P=0.0015）、27%（P=0.0042）和34.4%（P=0.0055），而對於CVD（ ）、糖尿病及高危亞組患者，非洛地平緩釋片雖使卒中發生率有所下降，但無顯著差異（圖2）。結果表明，無CVD史和糖尿病，及低危高血壓患者，接受抗高血壓治療預防卒中的療效更顯著，提示血壓管理越早預防卒中療效越好。

　　圖2 FEVER研究中，各亞組致死和非致死性卒中風險比

FEVER研究的另一個重要發現與當前高血壓領域的熱點話題——「J」型曲線現象相關。「J」型曲線是指血壓降至＜120/70 mmHg時心血管事件風險增加的現象。雖然有多項研究支持，但自1987年首次提出至今仍爭議不斷，其原因是在大型試驗中，在較低血壓水平發生的事件和相應處於危險的個體數量都很有限，導致統計學的不確定性，因此無法作出最終定論。FEVER研究採用MEPPO（移動事件數/1000次患者觀察）分析法，借鑒數理統計和時間序列分析中「移動平均」（moving average）概念，使每個觀察區間中為計算事件率所依靠的數據量大大增加。結果表明，在校正所有基線危險因素後，包括卒中在內的終點事件發生率均隨血壓下降而降低，在SBP為129~139 mmHg和DBP 79~86 mmHg時達到比較平坦的最低點。結果帶來的啟示是，在「最低目標靶點」之前，血壓降得越低給患者帶來的心腦血管獲益越大。

綜上所述，卒中嚴重危及患者的身心健康和生命，與其事後補救不如及早採取措施預防，減少因卒中導致的殘疾或死亡。基於既往的循證醫學證據和FEVER研究的最新結果，長效CCB非洛地平緩釋片因其良好的降壓作用、抗動脈粥樣硬化效應及廣泛的聯合用藥譜，應是當前預防卒中的優選降壓基礎藥物和全線抗擊卒中的「狙擊手」。