觀點論辯：多發性硬化早期行短期強化治療，合理嗎？

有學者認為，多發性硬化患者早期使用強效免疫抑製劑，擊中這一疾病的「痛點」，是防止患者病情發生長期進展的最佳方式。然而這種治療方案的適用群體以及應當使用的藥物，目前仍然存在很多疑點。在2016年ECTRIMS上，眾多學者針對這一問題發表了自己的觀點。

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隨著新的強效免疫抑製藥物得以應用於多發性硬化（MS）患者，該領域出現了一個新的討論熱點，即在患者疾病早期，這些藥物是否應當作為誘導療法而使用。在2016年歐洲多發性硬化治療與研究委員會大會（ECTRIMS2016）上，這一問題引起了與會專家廣泛的討論。

來自法國雷恩大學醫院的Gilles Edan對誘導治療做出了解釋：「目前我們有很多種不同的治療藥物，其中有兩種可能的治療方法：傳統策略上的階梯療法，即先從風險最低的藥物（如干擾素β）開始，當疾病開始發展時，再將治療方案升級至更強的藥物；或者使用誘導治療，即在很短的時間內使用強有力的免疫抑製劑，然後在長期階段切換到一個效力較低的維持治療或無治療方案。」

他表示，階梯療法的挑戰在於，如何準確定義療效欠佳的門檻，以確定應當引入下一級治療選擇的時機。

觀點交鋒：該不該使用誘導治療？

Gilles Edan提供的數據顯示，誘導治療帶來了早期「無疾病活動證據」的成果，這是MS治療的最新金標準。不過他也提醒稱，有些患者可能會無謂地暴露於誘導療法的嚴重副作用中，因此他表示，使用誘導治療的關鍵在於，在短時間內對疾病活動進行控制，並且選擇可以從中獲益更多的患者群體。

「我相信誘導治療存在一定作用，但這種作用可能只對於發展為殘疾的風險較高的患者有效，這些患者複發更頻繁、更嚴重，並且MRI上病灶的積累更多；但是我不認為我們已經到達了可以給所有患者推薦誘導治療的階段。」Gilles表示。

而從另一個視角來看，來自加州大學舊金山分校的Emmanuelle Waubant則表示，雖然對更嚴重的患者使用誘導治療看上去是合理的，但她並不相信目前已經做好準備將這種強效藥物應用於非常早期的患者了。她表示：「在這方面我們就像一個學徒，雖然正在嘗試做這種事，但我們對此仍未充分理解。」

Waubant指出，許多應用標準治療的患者已經反應良好了，並不需要強效的免疫抑製劑治療，20%的患者疾病呈良性過程，定義為10年後患者的EDSS評分小於2分，並且在使用干擾素β治療的患者中，有70%患者的EDSS評分在首次出現癥狀後第11年時小於3分。

她同樣指出，目前缺乏隨機試驗來確認早期誘導治療的安全性及獲益。對此，她呼籲更多精心設計的大型試驗，觀察在長期隨訪中最有可能實現治療目標的藥物，確認誘導治療的療效。

而Edan則爭論稱，疾病呈進展性惡化狀態的患者需要積極的治療，並且隨著新型強效藥物的誕生，以及MRI技術的更新換代，針對疾病高度活躍的患者予以積極的治療，這一點是可行的。但是在這一過程中應當密切監測患者，從而識別出需要這些高效藥物的患者。他報告稱，最近的研究已經表明，在最初的幾年對患者進行密切監測，可以顯著提升預測能力，並且有助於選擇需要積極治療的患者。

對於MRI掃描的作用，Edan表示：「MRI是一項關鍵的預後。我們需要密切監測初診患者疾病活動的跡象，包括常規的標準化MRI掃描。我們有幾個研究顯示，常規MRI掃描可以增加疾病致殘情況的可預測性。建議在診斷後6個月掃描MRI，此後每年掃描一次。」

誘導治療怎麼用？

Edan列舉了適合早期誘導療法的幾項因素，包括：

純粹的複發-緩解型MS

年齡小於40歲

過去12個月內出現2次或更多次複發，或者出現一次嚴重複發導致患者EDSS評分超過4分

由於疾病複發，EDSS評分日益惡化，在12個月內評分增加了2分或更多

在近期的MRI掃描中發現2個或更多新的釓強化病灶

至於誘導治療應當使用哪些藥物，Edan表示，他可能會考慮米托蒽醌或阿侖珠單抗，在短療程後，這兩種藥物均顯示出對複發率和疾病活動性的顯著改善。

「米托蒽醌是一種相對較老的藥物，但它在治療MS方面的強大免疫抑制作用已經得到了研究證實。可以使用米托蒽醌幾個月，然後轉換到效果稍弱的維持治療方案上。阿侖珠單抗則是一種新葯，但是目前的數據讓人倍受鼓舞，接受一個療程的治療後，大約40%的患者在5年時從疾病活動中解放。由於阿侖珠單抗的藥效較為持久，因此沒有必要再使用任何維持治療。」

他補充稱，新型藥物奧瑞珠單抗可能同樣可以用於誘導治療，但他並不推薦使用那他珠單抗進行誘導治療，因為患者有發生進行性多灶性白質腦病的風險。

來自義大利致敬聖拉斐爾大學的Giancarlo Comi則表示，克拉屈濱也可以是一個合適的誘導劑。這種老藥物對MS的療效已經在臨床試驗中得到證實，但由於可能有腫瘤相關風險，因而沒有繼續進行研究。然而，最新的數據顯示，這方面的風險可以讓人安心，目前歐洲藥品管理局正在考慮這種藥物在MS方面的應用。

對此Edan則表示，克拉屈濱的短期數據顯示出令人印象深刻的療效，不過長期數據仍然缺乏。他表示將會觀望歐洲藥品管理局的決策，如果該葯獲批，則可以考慮作為誘導治療使用1至2年。

他補充稱：「我認為我們應該對高風險患者使用誘導治療，但只應在很短的時間內使用。目前我們仍然缺乏這些藥物長期使用的安全性數據，但我們知道，任何在MS病程早期（首次臨床事件發生後）開始使用的藥物，都要比晚些時候再用藥要有效，這是一種普遍規律。」

懸而未決的問題

Waubant認為，想要自信地應用誘導治療，目前仍存在許多問題。她指出，目前仍然很難將患者按照風險準確歸類。一些MRI或臨床預測因素已被證實與隊列的不良預後相關，但並未在個體患者中證實。」

「目前仍然缺乏疾病發生和發展的免疫標誌，對於誘導治療，我們並沒有一種準確的生物標誌。此外，如何準確衡量治療的療效也是一個問題。更重要的是，可用於誘導治療的治療方案與長期的生物變化相關，但這些變化是否會改變疾病的長期進程，以及長期的副作用是什麼仍然不明。」她總結稱。

在學者們激烈的辯論之後，會議主持者組織在場聽眾進行了一次投票，然而結果顯示，對於目前最流行的處理方法並沒有一個明確的共識。綜上所述，會議的聯合主席，來自瑞士巴塞爾大學醫院的Ludwig Kappos總結稱，如何開始誘導治療需要臨床醫生基於每名患者的情況來決定。他強調目前仍然需要更多數據，並敦促醫生對患者進行登記研究，以便此後全面收集隨訪數據。

來源：Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) 2016. Abstracts 68, 69 and 70. Presented September 14, 2016.