甲氧西林耐葯金黃色葡萄球菌肺炎的診斷與治療

06-29

作者：劉又寧、施毅來源：中華醫學院呼吸病學分會感染學組

耐甲氧西林金葡菌（methicillin-resistantmethicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）是引起醫院獲得性和社區相關性感染的重要病原菌，自1961年首次發現MRSA以來，其在金葡萄中分離率不斷上升，據2009年中國CHINET細菌耐藥性監測報告，我國10省市14所教學醫院臨床分離出的4 114株金葡菌中MRSA比率高達52.7% （2010年的情況類似，4 452株金葡菌中MRSA的比率為51.7%）。已知MRSA是醫院獲得性感染最重要的革蘭陽性球菌，國外已有報道對萬古黴素耐葯的金葡菌（vancomycin-resistant Staphylococcus aureus,VRSA），而更為令人震驚的是近年來世界各地發現了致病力極強的社區獲得性MRSA,防治形勢極為嚴峻。MRSA肺炎是臨床最為常見的感染類型之一，其診治面臨極大的挑戰，需要引起大家的重視。

一、定義

呼吸系統MRSA感染主要有社區相關MRSA肺炎（community-associated MRSA pneumonia）和醫院相關MRSA肺炎（hospital associated MRSA pneumonia），後者包括呼吸機相關肺炎（ventilator-associated pneumonia,VAP）、衛生保健相關肺炎（healthcare associated pneumonia,HCAP）。

社區相關MRSA肺炎（CA-MRSA肺炎）：又稱為社區獲得性MRSA肺炎（community-acquired MRSA pneumonia），是指肺炎患者在門診或入院48 h內分離出MRSA菌株，並且在1年內無住院或與醫療機構接觸史，無MRSA感染或定植史，無留置導管和其他經皮醫用裝置使用史。

醫院相關MRSA肺炎（HA-MRSA肺炎）：又稱為醫院獲得性MRSA肺炎（hospital-acquired MRSA pneumonia），是指患者入院時不存在、人院48 h後發生的由MRSA引起的肺實質炎症，是MRSA肺炎的主要表現形式。VAP是HAP特殊形式，是指氣管插管48~72 h後發生的肺炎。衛生保健相關肺炎（HCA-MRSA肺炎）是指在下列人群中發生的肺炎：①近90 d內曾住院≥2次者；②長期居住在護理院或慢性病護理機構者；③近30 d內接受過靜脈治療（抗生素、化療藥物）、傷口處理者；④在醫院或血液透析門診部接受透析治療者。

近年來，逐漸形成共識，社區相關和醫院相關性MRSA肺炎的區分要點不是殺白細胞素（PVL）基因，而是發病的場所。但由於患者和病原菌在醫院與社區之間的不斷流動，CA-MRSA可由患者帶人醫院並可以導致醫院內暴發流行，HA-MRSA也可以由MRSA感染或定植的患者帶到社區並引起傳播，MRSA社區和醫院獲得性菌株的區別日漸模糊，僅從I臨床和流行病學上區分兩者是困難的，因此有入主張採用社區發病MRSA（community onset-MRSA,CO-MRSA）和醫院發病MRSA（hospitalonset-MRSA,HO-MRSA）的名稱，不強調菌株表型的差異。

二、診斷

呼吸道中的金葡菌，可以無癥狀寄殖，也可以引起重症肺炎，結果取決於患者、環境和細菌三者之間的相互影響。

有下列情況之一者應提高對CA-MRSA引起CAP的警惕：<2歲的嬰幼兒，參與身體密切接觸體育運動項目（如橄欖球）的運動員，注射毒品者，男性同性戀者，服兵役者，居住在教養院、民居或避難所中的人群；家畜、寵物飼養者及養豬的農戶；已知有CA-MRSA寄殖或近期曾去流行區的歷史，近期與CA MRSA感染或寄殖者有接觸；屬於CA-MRSA寄殖率增加相關的人群；流感並發或流感後肺炎；以前有反覆發生的癤或皮膚膿腫病史或家族史（在過去6個月內發生≥2次）。

CA-MRSA感染引起的CAP常見以下表現：好發於健康年輕人，多有流感樣前驅癥狀；可以很快出現嚴重的呼吸癥狀，包括咯血、低血壓和高熱（體溫>39℃）；表現為迅速進展的肺炎並發展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）；白細胞明顯升高或減少，CRP升高；X線胸片顯示多葉浸潤並可有空洞。某些患者可發生敗血症休克、呼吸衰竭，甚至需要人住ICU接受通氣和循環支持。

金葡菌肺炎的胸部影像學改變沒有特異性。金葡菌CAP的早期表現為小灶性浸潤，但可在數小時內迅速進展，可為單側實變或雙側浸潤。與HA-MRSA肺炎相比，CA-MRSA常具有PVL,所以感染後肺部影像學還可能出現空洞，以及胸水、氣囊腫和氣胸等。但在HA-MRSA肺炎和VAP,影像學特徵就缺少上述特徵性，在患者的病情非常嚴重、影像學改變進展迅速、對恰當的抗生素治療反應遲緩時，應考慮MRSA感染的可能。

確診金葡菌肺炎需要有病原學依據。氣管分泌物的培養結果對診斷的參考價值不如支氣管肺泡灌洗液。推薦採用非氣管鏡引導的盲法支氣管肺泡灌洗來建立微生物學診斷，優點是診斷速度快、花費少、侵襲性小。血培養對繼發性肺炎的診斷價值較高，如對繼發於感染性心內膜炎、椎間盤炎等的肺炎診斷陽性率高（90%），但對原發性肺炎的診斷陽性率不高（20%）。VAP患者血培養的陽性率（24%~36%）高於HAP患者（5%~15%）。由於金葡菌常存在於正常人的上呼吸道分泌物中，且患者血培養常顯示陰性，所以在應用抗生素前充分獲得除痰以外的其他呼吸道標本（如氣管內標本或胸水）對明確診斷非常重要。

對分離出的細菌應根據葯敏試驗鑒別甲氧西林敏感的金葡菌（methicillin-sensitive Staphylococcus aureus,MSSA）與MRSA,這一點非常重要，因為抗生素的選擇可以決定臨床治療是否有效。HA-MRSA不僅對甲氧西林和所有G內醯胺類抗生素耐葯，而且對其他許多抗生素耐葯。而CA-MRSA通常僅對β內醯胺類抗生素耐葯，對多數其他抗生素敏感。需要注意的是，隨著時間的推移，CA-MRSA可獲得HA-MRSA的耐葯基因，則常規抗生素敏感性試驗將難以區別。

三、經驗性治療指征

（一） CAP 一般說，CAP經驗性抗菌治療主要針對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和非典型病原體。借鑒國際經驗，對於因嚴重CAP住院且有感染CA-MRSA危險因素的患者，在痰和（或）血培養結果得出前，推薦進行經驗性抗MRSA治療，嚴重CAP的定義為肺炎伴如下情況之一：①需進入ICU治療；②胸部影像學有壞死或空洞浸潤；③伴有膿胸。

（二） HAP 近年來，HA-MRSA的流行病學發生了變化：①由MRSA引起的感染比例不斷增加；②需要通氣支持的患者增多，由MRSA引起的VAP則預後更差。因此，凡肺炎患者具有下列危險因素時需要考慮加用抗MRSA治療：①長期住院特別是長期住ICU,或來自護理院或長期護理機構的患者，或近90 d內曾住院≥2次以及在門診接受化療、透析和傷口處理者；②年齡≥65歲；③晚發性VAP,特別是機械通氣治療≥7 d;④近3個月內接受抗菌藥物治療史，特別是應用第三代頭孢菌素或氟喹諾酮類抗菌藥物；⑤流行性感冒、糖尿病、腎衰竭、顱腦創傷、昏迷並發肺炎；⑥下呼吸道分泌物塗片鏡檢見到革蘭陽性球菌；⑦嚴重膿毒症或膿毒症休克。

四、抗菌藥物治療

萬古黴素、替考拉寧、利奈唑胺、克林黴素單葯，以及與利福平、磺胺甲惡唑等以不同的組合和劑量治療MRSA肺炎獲得了不同程度的成功。

對於HA-MRSA或HCA-MRSA肺炎，或CA-MRSA肺炎，推薦靜脈應用萬古黴素、去甲萬古黴素、替考拉寧、利奈唑胺治療。

劑量與用法：

①萬古黴素：成人劑量：通常為1 g（或15~20 mg/kg），靜脈用藥，每12小時1次，要求谷濃度達到15~20mg/L,特別是治療HAP（含VAP）。美國IDSA臨床實踐指南推薦對於。腎功能正常患者，劑量為每次15~20 mg/kg（實際體重），單次劑量不超過2 g,每8~12小時1次；對於嚴重感染，可予25~30 rag/kg（實際體重）負荷劑量，供同道們參考。兒童劑量：40 mg·kg-1·d-1,靜脈滴注，4個月~5歲，分次，每6小時1次；2~18歲，分次，每8小時1次；或每次15 mg/kg,靜脈滴注，每6小時1次。萬古黴素谷濃度是指導劑量調整最精確和最實用的方法，有條件應在第4次或第5次給葯之前，測定血葯濃度穩定狀態下的血葯谷濃度。

②替考拉寧：成人負荷劑量400 mg（或6 mg/kg），靜脈用藥，每12小時1次，前3個劑量；維持劑量400 mg（或6 mg/kg），靜脈用藥，每日1次。兒童劑量2個月以上的兒童，負荷劑量為10 mg/kg,靜脈用藥，每12小時1次，前3個劑量；對嚴重感染和中性粒細胞減少者用維持劑量10 mg/kg,中度感染者6 mg/kg,靜脈或肌內注射，每日1次。小於2個月的嬰兒：第1天負荷劑量為16 mg/kg,只用1劑；維持劑量為8 mg/kg,每日1次，靜脈滴注時間不少於30 min.

③利奈唑胺：成人劑量為600 mg,靜脈用藥或口服，每12小時1次。12歲以下兒童劑量為10 mg/kg,靜脈用藥或口服，每8小時1次，總劑量不超過600 mg/次。

療程根據感染的嚴重程度不同而有7~21 d,但中重度肺炎通常療程需要2~3周，最長可用至28d.如果同時有心內膜炎和（或）骨髓炎，療程需要4~6周。值得注意的是我國MRSA分離株主要是HA-MRSA分離株，對紅霉素、克林黴素耐葯率高，不建議用於MRSA感染的治療。

對於並發膿胸的MRSA肺炎患者，抗MRSA治療的同時應進行胸腔引流。營養支持，對症處理對於治療也是非常重要的。

最近的薈萃分析結果顯示利奈唑胺、萬古黴素和替考拉寧治療MRSA肺炎，包括臨床治癒率、細菌清除率、總病死率等方面均無明顯差異。